红景天治疗低氧性肺动脉高压的分子药理研究进展

杜 丽，王 楠，马 玲

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院，甘肃 兰州 730000）

红景天（Rhodiola）是一种珍贵的药用植物，具有特殊的“适应原”（所谓适应原，英文翻译为AdaPtogen，就是能使机体处于“增强非特异性防御能力的状态”的药物。适应原这一术语发源于1947年，由一名原苏联科学家拉扎雷夫提出。他定义“适应原”为一种可通过产生非特异性抵抗力，从而使有机体可中和不利的物理、化学或生物应激的药物。）功效，人们已经多方位、深层次对其进行了研究，发现红景天尤其在低氧性肺动脉高压的治疗中具有潜在的应用价值。

1 红景天

1.1 红景天的药理作用

红景天作为中国传统医学中重要的蔷薇目景天科草药，已经有久远的历史。红景天的活性提取物红景天苷（Salidroside）具有抗缺氧、抗氧化、活血化瘀、改善微循环[1]，降低肺动脉压力、清除氧自由基、促进细胞代谢、增强细胞活力、延缓细胞老化、阻抑细胞退化变性和凋亡的作用[2-3]。吴秀专[4]等在最近一篇红景天药理作用相关综述中提到红景天具有如下药理作用：①对缺氧诱导的心肌细胞损伤具有保护作用；②改善血管的收缩和舒张功能；③抵抗野百合碱及缺氧诱导的肺动脉高压；④改善动脉粥样硬化；⑤对缺血缺氧的肝脏具有保护作用；⑥可以延缓皮肤的老化；⑦可以促进神经干细胞分化成神经细胞；⑧对周围神经的损伤具有修复作用；⑨对动物缺血后的脑神经具有保护作用等。其具体药理作用机制该综述已做详细总结。

1.2 红景天的具体药理机制

近期一篇关于红景天抗衰老、抗氧化的药理机制的综述[5]中提到红景天具体药理机制涉及PI3K/Akt/GSK-3β、PI3K/Akt/Nrf2/HO-1、SIRT1/NF-κB、cAMP/PKA/CREB、NOx2/ROS/MAPKs 及自噬等方面机制。因此可认为通路靶点对于红景天药理作用的研究具有重要意义。以上各种通路与神经系统及心血管系统的关系较为密切，具体机制该综述已做详细总结。

2 红景天治疗低氧性肺动脉高压的分子药理机制

肺动脉高压（Pulmonary hyPertension，PH）是多种病因导致的一大类疾病，低氧是PH发生和发展的一个重要原因，主要表现为肺动脉压力升高和肺血管阻力增高，进一步发展至右心衰竭，最终导致死亡。所以低氧性肺动脉高压（HyPoxic Pulmonary hyPertension，HPH）的发病机制一直是研究热点。HPH特征性病理表现为肺血管平滑肌细胞增殖和肺血管重构。而许多动物及细胞实验证明红景天可通过各种分子机制延缓肺血管平滑肌细胞的增殖和抑制肺血管重构。现将近几年研究现状做如下总结。

2.1 红景天可调控AMPK信号通路

腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monoPhosPhate activated kinase，AMPK）是一种在进化过程中高度保守的丝氨酸／苏氨酸激酶，在所有真核生物体内均能够找到其同源蛋白。Gui D[6]等研究证实：红景天可通过AMPK信号通路上调自噬，抑制低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞（Pulmonary artery smooth muscle cells，PASMC）的增殖和逆转凋亡抵抗。实验显示在缺氧24小时时观察到大鼠肺动脉平滑肌细胞发生了增殖并且发现细胞凋亡降低，免疫荧光标记及透射电镜观察到自噬流量、自噬体数量和LC3II/LC3I比值均高于常氧组，AMPK的磷酸化水平、ULK1表达与常氧组相比也是增加的，而自噬相关蛋白P62的表达则下降。用雷帕霉素[哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of raPamycin mTOR）的抑制剂]和红景天的活性成分治疗后可逆转缺氧诱导的PASMC的增殖和细胞凋亡抗性，并进一步增加了自噬流量、自噬体水平、LC3II/LC3I的比率、AMPK的磷酸化水平、ULK1的表达，但P62的表达则进一步降低。因此，研究者认为红景天可通过自噬相关信号通路AMPK增加细胞自噬和细胞凋亡,逆转肺动脉平滑肌细胞的增殖，对低氧性肺动脉高压起到治疗作用。

又有实验证明：红景天可通过AMPKα1依赖途径对慢性缺氧诱导的肺动脉高压产生保护作用。研究显示：将大鼠置于低氧环境中4周，并给予红景天和选择性AMPK活化剂5'-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷（AICAR）灌胃及腹腔注射。4周后发现缺氧诱导的肺动脉平滑肌和右心室的重构减弱。结果提示：红景天以及AICAR可逆转缺氧诱导的PASMCs的增殖和凋亡抵抗，表明红景天以及AICAR可能通过AMPKα1途径抑制慢性低氧诱导的PASMCs增殖从而对低氧性肺动脉高压起到治疗作用[7]。

2.2 红景天可调控AKT信号通路

PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）/Akt（蛋白激酶B）/mTOR（雷帕霉素靶蛋白）信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一，通过影响下游众多效应分子的活化状态，参与多种疾病的发生发展中至关重要的细胞生物学过程，包括细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控等。动物实验研究表明：P13K/Akt/mTOR信号通路参与低氧性肺动脉高压的发生发展，且应用该通路抑制剂可能会有效干预肺动脉血管重塑及肺动脉高压的最终形成[8-10]。我们前期研究发现，在低压低氧诱导的肺动脉高压大鼠模型中，红景天的活性成分可以通过激活Akt磷酸化308位点上调低氧诱导因子-1(hyPoxia inducible factor-1，HIF-1)蛋白水平，减少凋亡蛋白Bax、casPase3、cyt-c等的表达，影响肺动脉高压的发生和发展，从而降低肺动脉高压大鼠的死亡率[11-13]。查阅文献发现其可能的机制是：①红景天激活Akt磷酸化308位点，进而上调HIF-1α表达；②血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）由低氧调节，在VEGF的基因转录起始位点的上游区有一个HIF-1α的连接位点，亦有可能在低氧条件下，HIF-1α通过与VEGF前导序列结合引起VEGF转录，激活Akt信号通路[14]；③通过抑制Akt /糖原合成酶激酶3β（GSK3β）信号通路阻断肺动脉平滑肌细胞增殖[15]。因此，我们可以认为红景天可通过调控Akt信号通路对低氧导致的肺动脉高压起到治疗作用。

2.3 红景天可抑制细胞周期相关蛋白的表达

Nan X[16]等研究发现，在缺氧4周后的大鼠肺组织中增殖细胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen简称PCNA）、周期蛋白依赖性激酶4（cyclin-dePendent kinase4，CDK4）和细胞周期蛋白D1的表达显著增加，P27kiP1（是一种CDK的抑制剂，在细胞调控中发挥主要作用）的表达降低，而给予红景天治疗组中PCNA、CDK4和细胞周期蛋白D1（CyclinD1）的表达被抑制, P27kiP1的表达增加，大鼠的平均肺动脉压与右心室肥大指数降低。因此研究者认为红景天可能是低氧诱导的肺动脉高压的潜在治疗方法。

2.4 红景天可促进腺苷A2a蛋白的表达

腺苷A2a受体是一种线粒体依赖的细胞凋亡受体。许多研究已证实：在低氧大鼠模型的肺组织匀浆中A2aR蛋白和线粒体途径相关凋亡蛋白Bax和Bcl-2的相对表达量均显著降低。而在给予红景天的活性成分干预组肺组织中A2aR、Bax、Bcl-2表达显著增加。他们认为红景天可能通过促进肺动脉平滑肌细胞A2aR表达，上调线粒体凋亡途径，减轻肺血管的重建[17-18]。因此，红景天有望成为治疗低氧性肺动脉高压的新药物。

2.5 红景天可抑制氧化应激

氧化应激是指机体由于缺乏抗氧化物质，如超氧化物歧化酶（suPeroxide dismutase，SOD）和过氧化氢酶（catalase，CAT）等，和（或）活性氧簇（reactive oxygen sPecies，ROS）产生过多，从而使抗氧化防御系统不足以清除ROS的一种状态。低氧暴露诱导生成的ROS 攻击细胞膜上的脂质，催化花生四烯酸生成丙二醛（malondialdehyde，MDA）和8-异构前列腺素F2α（8-iso-Prostaglandin F2α，8-iso-PGF2α）。黄菲菲[18]等研究组前期研究发现，红景天能有效降低低氧诱导的大鼠肺动脉高压。然而，氧化应激是否参与了红景天对大鼠低氧诱导的肺动脉高压的调节，其机制目前尚不清楚。因此其后期研究证实：与常氧组相比，缺氧4周后大鼠肺组织中的NADPH氧化酶（NOX4）相对表达量及MDA和8-iso-PGF2α含量均显著升高；而与低氧组相比，红景天低、高剂量组除平均肺动脉高压（mean Pulmonary arterial Pressure，mPAP）、右心室肥厚指数[weight ratio of right ventricle /（left ventricle +sePtum）RV/（LV+S）]和血管壁面积/血管总面积（vessel wall area /vessel total area，WA/TA）明显减低外，NOX4的相对表达量及MDA和8-iso-PGF2α含量亦明显减低。与常氧组相比，低氧组的SOD1相对表达量和SOD活性显著下降，而红景天低、高剂量组的SOD1相对表达量和SOD活性均显著升高并呈剂量依赖性[19]。因此，研究者认为红景天可能通过减轻低氧引起的肺组织氧化应激损伤、恢复氧化/抗氧化系统平衡而起到改善肺动脉高压的作用。

2.6 红景天可以调节JAK-STAT信号通路？

也有研究表明Janus激酶-信号转导和转录通路（JAKSTAT）中的STAT3已被证明是肺动脉高压的病理学介质，被认为是一种新的肺动脉高压的治疗靶点。更早的研究证实：缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞中JAK1，JAK2，JAK3和磷酸化STAT1和STAT3的表达水平增加。证明缺氧可以激活JAK/STATs信号通路，而该通路可能参与缺氧诱导的PASMC损伤的发病机制[20]。那么红景天是否也可以通过调节JAK-STAT信号通路对低氧性肺动脉高压起到治疗作用有待于进一步研究。

3 问题与展望

综上所述：红景天被证明可通过多种途径干预低氧诱导的肺动脉高压，也有许多学者进行了一系列临床研究并对临床对照研究的安全性进行了Meta分析及系统评价。但其并未真正应用于临床治疗低氧诱导的肺动脉高压。因此，红景天除了长期被用来预防急性与慢性高原反应外，对于临床心肺疾病的治疗相关数据仍有待进一步收集与统计。另外，红景天对于慢性缺氧引起的肺动脉高压具有良好的治疗作用，其具体机制如上所述，但有一点提到：红景天可通过AMPK信号通路增加肺动脉平滑肌细胞的自噬。有研究证实缺氧也可引起心肌细胞发生自噬，心肌细胞自噬发生过程中AMPK信号通路也可被激活[21-23]。那么红景天对缺氧心肌保护作用的分子机制是否与调节心肌细胞自噬有关将在我们的课题中进一步被证实。如果我们的实验可以得到预期结果，我们计划将进行临床研究，证明红景天可用于治疗缺氧性心肺疾病。