表面麻醉剂在瘢痕局部非手术治疗中的应用进展

刘冰滢 综述 刘伟 审校

【提要】 瘢痕是创伤后导致的组织纤维化疾病。除了手术治疗外，局部的非手术治疗，如激光、药物注射治疗以及冷冻治疗等，也是瘢痕治疗的重要方法。疼痛是这些治疗中最常见的不良反应，使患者在治疗过程中产生畏惧心理，影响治疗效果。近年来，表面麻醉剂的发展和应用为解决这一问题提供了有效的手段。本文就常用表面麻醉剂的种类、药理、应用方法、优点及不良反应等方面的进展，以及这些药物在瘢痕局部非手术治疗中的潜在应用价值进行综述。

瘢痕是创伤引起的组织纤维化病变，可分为浅表性瘢痕、凹陷性瘢痕、萎缩性瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩几种类型，后两种瘢痕又被称为病理性瘢痕。手术治疗是瘢痕的常用治疗方法，而各种局部的非手术治疗同样是瘢痕治疗的重要方法，药物注射是最为常用的局部治疗方法，被广泛用于病理性瘢痕的局部治疗，所用药物包括糖皮质激素和抗肿瘤药物[1-2]。冷冻治疗也是病理性瘢痕，特别是瘢痕疙瘩的局部治疗方法[3]。近年来，CO2点阵激光和脉冲燃料激光用于病理性瘢痕治疗成为新的治疗趋势，这些激光以及微等离子体、光子和铒激光等技术也已被用于其他类型瘢痕的治疗[4-5]。

疼痛是这些治疗中最常见的不良反应，使患者在治疗过程中产生畏惧心理，影响治疗效果。近年来，表面麻醉剂的发展和应用为解决该问题提供了有效的手段。本文就常用表面麻醉剂的种类、药理、应用方法、优点及不良反应等方面的进展，及其在瘢痕非手术治疗中的潜在应用价值进行综述。

1 表面麻醉剂的药理作用和机制

痛觉的传导是通过神经细胞膜上钠离子内流产生动作电位而介导的。表面麻醉剂通过可逆性阻断其作用部位的神经传导，使局部区域暂时丧失感觉。

表面麻醉剂分子在体液中存在两种形式，即未解离的碱基和解离的阳离子，两者在阻滞神经传导功能的过程中都是必要的。碱基具有脂溶性，能穿透神经膜或神经鞘膜进入细胞内，从而接近钠通道内口的特殊位点。碱基浓度与穿透膜的能力成正比。细胞内的pH值较细胞膜外低，在细胞内，部分碱基变成解离的阳离子。膜内的受体带负电，解离的阳离子可与其结合，通过关闭钠通道而阻止钠离子内流，使钠离子在神经细胞膜中的通透性降低，从而使神经冲动传导的减弱，这种改变降低了神经细胞膜的去极化水平[6]，提高了兴奋性阈值，阻断了神经细胞动作电位的形成，最终达到麻醉的目的，从而降低患者在瘢痕局部治疗过程中的疼痛感[7]。

2 瘢痕局部治疗中常用表面麻醉剂

以往瘢痕局部治疗主要是通过局部注射浸润性局麻药起到麻醉的效果。瘢痕由富含神经的皮肤组织组成，注射过程很痛苦。首先，针穿入瘢痕的过程中，有时在多个方向上穿透了大量的神经末梢；其次，瘢痕内的注射物质扩散压迫瘢痕组织内相邻的神经末梢并造成剧烈疼痛[8]。同时，局部注射浸润性局麻药还存在药物进入血管引起毒性反应的风险。因此，表面麻醉剂的应用减少了注射麻醉对患者局部的刺激和损伤，消除了患者对针刺的恐惧心理并增强了患者的配合意识。表面麻醉剂除了减缓药物注射针刺引起的疼痛，也可用于减缓激光、冷冻等其他瘢痕局部治疗导致的疼痛。

过去的表面麻醉剂只能作用于破损皮肤，对完整的皮肤穿透力较弱。利丙双卡因乳膏（EMLA）是首款可用于完整皮肤表面麻醉的混合麻醉制剂，其有效成分可被瘢痕表面迅速吸收，关键在于该药物具有高浓度的活性基团和结构中水包油的特殊形式[9]。EMLA在室温下相当稳定，渗透性强，具有起效快、持续作用时间长和麻醉效应强的特点。将EMLA涂敷于无损皮肤表面时，利多卡因和丙胺卡因可通过其碱基形式释放到皮下层，积聚在皮肤痛觉感受器和神经末梢处，起到皮层的麻醉作用[10]，其表面麻醉效果与利多卡因局部浸润麻醉效果相似，但可减少患者对麻醉针刺的恐惧感，同时麻醉相关并发症极少，可作为瘢痕局部治疗前的麻醉方式[11－12]。

4%脂质体利多卡因（LMX4）是另一种表面麻醉剂，具有和EMLA等同的麻醉效应[13]。其升级产品5%脂质体利多卡因（LMX5）也可用于瘢痕皮肤表面麻醉。LMX4使用剂量与EMLA相似，使用时无年龄限制。以脂质作为载体可促进瘢痕皮肤对麻醉剂的吸收。

阿美索卡因成分为4%丁卡因凝胶，有报道认为其在缓解疼痛的效果上较EMLA更有效[14]。

Synera麻醉贴片可以整合一种氧化激活的加热因子，从而提高活性物质向瘢痕皮肤的输送。

复方利多卡因乳膏的有效成分与EMLA相同[15]，主要用于临床上的超前镇痛。超前镇痛是指在伤害性刺激形成前使用镇痛措施，防止或抑制随后出现的伤害性刺激引发的中枢敏化和外周敏化的恶性循环，达到抑制或消除创伤后疼痛和减少镇痛药用量的目的[16]。研究表明，复方利多卡因乳膏、EMLA的表面麻醉效果与皮肤血运及角质层的厚薄有关[17]。瘢痕多有毛细血管增生，角质层变薄，因此复方利多卡因乳膏的麻醉效果起效比正常皮肤快，并可反复应用而不会影响麻醉效果[18]。复方利多卡因乳膏所产生的副作用与EMLA相同，使用时应注意控制剂量，并通过了解患者的相关病史、过敏史和相关检测，以预防药物过敏和毒副作用的产生。

游建平等[19]将利多卡因、丙胺卡因、丁卡因及羧甲基纤维素配制成凝胶，组成复方凝胶制剂，并通过添加5%NaHCO3将pH值升至7.5，以进一步增强麻醉效果，缩短麻醉显效时间，并采取使用前临时配制的办法来解决碱化盐酸丁卡因可能导致凝胶不稳定的问题。

3 影响表面麻醉剂透皮作用的因素

皮肤每层结构的通透性不同，药物经皮渗透的阻力也不同。角质层是药物经皮吸收的主要障碍，其厚度为10～20μm，由高度分化的角化细胞组成，包埋在以脂肪酸、神经酰胺、胆固醇和胆固醇硫酸盐为主的细胞间脂质基质中，其屏障功能限制了药物的透皮递送。王杨杨等[20]初步证实，瘢痕组织脱细胞真皮基质在组织结构、生物力学性能及组织相容性方面均十分接近正常皮肤。童燕芳等[18]的研究表明，对于瘢痕疙瘩，复方利多卡因乳膏的麻醉起效比正常皮肤快。

3.1 pH值对药物作用的影响

麻醉药物在酸性条件下是以较高浓度的阳离子形式存在的，而在碱性条件下则以较高浓度的碱基形式存在。就理论而言，表面麻醉剂分子透过神经膜的数量取决于碱基的浓度。升高pH值，可以增加碱基浓度，从而增强麻醉剂透过神经膜的能力。王劲等[21]采用针刺法测试盐酸利多卡因、盐酸达克罗宁、盐酸丁卡因等3种局麻药，不管是乳剂还是胶浆，其透皮麻醉效果均受基质pH值的影响，pH值越高，镇痛起效时间越短；但当胶浆pH值＞10时，盐酸丁卡因、盐酸达克罗宁的镇痛起效时间不再缩短，调高膏体pH值的意义不大。以镇痛起效时间短、不良反应小为考察指标，最快起效的pH值范围为10.0～11.0。

3.2 表面麻醉剂的混合应用

表面麻醉剂的混合应用旨在利用不同药物的优缺点进行相互补偿，以期获得更好的临床效果。例如EMLA，1克药物含有利多卡因25 mg和丙胺卡因25 mg，利多卡因和丙胺卡因混合后熔点可降低至18℃，比单独的利多卡因（67℃）和丙胺卡因（35℃）熔点都低，因此EMLA比单独使用利多卡因或丙胺卡因更易透皮吸收[22]。

3.3 药物熔点对药物作用的影响

低熔点的药物容易渗透通过皮肤，芬太尼、舒芬太尼、度冷丁的熔点低于100℃，渗透系数在3.7×10-3～1.2×10-2cm·h-1之间，时滞（指药物的稳态渗透累积-时间曲线的直线部分延伸与时间轴相交所得的截距，即M=0时的时间，反映起效快慢）为1.2～2.0 h；吗啡、氢吗啡酮和可待因的熔点大于150℃，渗透系数在9.3×10-6～4.9×10-5cm·h-1之间，时滞为5.2～7.6 h。

3.4 油/水分配系数对药物作用的影响

药物的油/水分配系数是影响其渗透性的最重要的因素。渗透系数与分配系数往往成抛物线关系，即渗透系数开始随油/水分配系数的增加而增加，但油/水分配系数增大到一定程度时，再增大则渗透系数反而减少[23]。将表面麻醉剂制备成新型药物载体，如微乳、脂质体、凝胶等，可通过改善药物在制剂中的溶解度和皮肤脂质层的流动性来增加药物的透皮递送，从而可将更多的药物开发成经皮给药制剂[24]。

4 表面麻醉剂在瘢痕局部治疗中的应用

目前，表面麻醉剂在临床上的应用日趋广泛，成为减轻治疗导致疼痛的有效药物，尤其是激光治疗瘢痕过程导致的疼痛。龚业青等[25]在激光治疗瘢痕前用2%利多卡因乳膏敷于面部，外用薄膜封包40～60 min后，以75%乙醇消毒面部，然后再行激光治疗。结果表明，在使用利多卡因乳膏的前提下进行瘢痕局部治疗，铒点阵激光第2次治疗3个月后，患者皮肤瘢痕明显变浅，边缘光滑，红斑较前变淡，毛孔粗大得到改善，皮肤纹理与光泽度改善；CO2点阵激光经2次治疗后改善更明显。谭军等[26]报道，瘢痕局部激光治疗术前30 min，以清水清洁治疗部位，使用复方利多卡因乳膏涂抹局部，2 h后麻醉生效，擦去乳膏，消毒治疗区域皮肤，然后再行激光治疗。结果显示，在使用表面麻醉剂的前提下，总计166例患者中，102例瘢痕可见明显缓解，57例瘢痕获得改善，7例无效。7例无效病例中，增生性瘢痕6例无明显缓解，瘢痕疙瘩1例出现明显复发。童燕芳等[18]的研究表明，复方利多卡因乳膏能明显减轻注射过程中的疼痛感，且安全有效，能明显提高患者治疗的依从性，值得临床广泛推广使用。他们将186例患者随机分为3组（外用复方利多卡因乳膏30 min、外用复方利多卡因乳膏60 min、不使用利多卡因乳膏），尽管在VAS评分上两组试验组有统计学差异，但两组患者均感觉注射时疼痛明显减轻。在随访过程中，30 min组中仅有1例患者因疼痛中断治疗，60 min组中没有患者因疼痛而中断治疗。该报道认为复方利多卡因乳膏安全有效，统计分析也未发现疼痛评分与时间有交互关系，即复方利多卡因乳膏可反复应用，不会影响麻醉效果。

总之，表面麻醉剂在瘢痕局部治疗中更易被患者接受。其主要优点包括：①对皮肤无损伤，免去疼痛对患者的刺激；②可避免药物在胃肠道进行降解，个体差异小；③主要作用于皮肤，血药浓度较低，故毒副反应相对较低；④使用方便，尤其适用于老年患者、婴幼儿患者和不宜药物注射的患者。但表面麻醉剂引起不良反应的报道亦不少见，其使用安全性问题也值得重视，临床使用时应注意利多卡因用量和作用时间，对于儿童及眼周应慎用。

5 总结与展望

表面麻醉剂以其无需针刺、便捷等优势在瘢痕局部治疗中的作用越来越重要。不同的表面麻醉剂，以其不同的作用机理促进镇痛药物经皮吸收，有效减轻了患者在治疗过程中所承受的痛苦。目前，表面麻醉剂种类有限，部分药物起效时间相对较长，故临床可供选择表面麻醉剂数量有限且麻醉效果仍有待优化。本着优化实际镇痛效果和切实解决患者对疼痛的恐惧问题，应根据表面麻醉剂的透皮影响因素，制出起效时间短、应用更方便和不良反应更少的表面麻醉剂，以获得最佳的临床效果。