直肠癌术后前切除综合征的研究进展

李兴旺 胡军红

结直肠癌发病率逐年上升［1］，其在我国的发病率已上升至恶性肿瘤的第5位，且发病部位以中低位直肠为主［2］，目前直肠癌的治疗手术为主，放疗、化疗为辅的多学科综合治疗。经过数十年的发展，腹腔镜手术已经被证实可以得到与开腹手术相同的肿瘤根治效果［3-4］，而腹腔镜全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）作为腹腔镜直肠癌手术的标准术式，已经被写入了最新的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）直肠癌指南，成为外科医师的首选。得益于腹腔镜较好的术野显露优势，更多的低位直肠癌患者在得以保留肛门的同时保证较低的环周切缘（circumferential resection margin，CRM）阳性率［5］。同时，人们已经不满足于肿瘤的根治性切除，开始对术后生活质量给予更多关注［6］，保留肛门的低位前切除术（low anterior resection，LAR）使超过70%的患者得以保留肛门、避免永久性造口［7］，但也带来了一系列的临床问题。超过90%的直肠前切除后行低位或超低位吻合的患者，可能会出现不同程度的肠道功能改变，如便意频繁、排便次数增多、排出困难、排便失禁、排空障碍等［8］。虽然大部分患者的肠道功能会在术后随着时间的推移而得到改善［9］，但仍有部分患者难以耐受这种异常的肠道功能而寻求永久性的腹壁造瘘，有些重度的肠道功能改变可能持续终身，严重影响了患者的术后生活质量［10］。低位或超低位的直肠癌LAR术后出现的一系列排便相关肠道功能改变引起生活质量下降的症状群，称为前切除综合征（anterior resection syndrome，ARS）或低位前切除综合征（low anterior resection syndrome，LARS）［11］。本文将对ARS可能的病理生理、危险因素、诊断标准、防治措施等方面进行综述，以期对直肠癌LAS术后肠道功能的改善和研究提供参考。

一、ARS的病理生理

ARS的发生是多因素共同作用的结果，许多潜在的病理生理机制已被提出：肛门内括约肌功能障碍、肛管排便感觉功能减退、直肠肛门抑制反射等神经通路的损伤、直肠结构改变、直肠管壁僵硬和容积减少等。

（一）肛门内括约肌功能障碍

肛门括约肌包括了内、外括约肌和联合纵肌等。内括约肌维持肛管闭合状态，其与外括约肌共同作用使肛管静息压高于直肠静息压［12］，阻止了肠内容物的漏出。内括约肌和外括约肌分别由内脏神经和发自阴部神经的壁内神经支配。内括约肌或者其支配神经的损伤会导致术后直肠肛管的顺应性下降［13］，引起无意识地漏出直肠内容物，即被动的排粪失禁。外括约肌损伤则会导致无法控制的肠内容物漏出，如漏气、漏粪，但能够感知排粪紧迫感和急迫性排粪失禁。低位或超低位游离直肠时，特别是肛管内的器械操作（如吻合器的使用），可能会损伤到内括约肌及其支配神经。而外括约肌功能障碍主要源于术中操作对壁内神经的损伤［14］，而非LAR。

（二）肛管排便感觉功能减退

与括约肌的功能损伤一样，肛管排便感觉功能减退可能与LAR手术操作期间的神经损伤有关［13］，研究发现齿状线上方约2 cm处存在较为敏感的神经末梢感受器，低位或超低位切除直肠可能会对该感受器造成损伤，进而使肛管的感觉功能减退。也有研究指出肛管感觉功能减退与吻合口距齿状线的距离有关［15］，LAR操作距离齿线越近，越容易造成肛管感觉的损伤，使肛管敏感性降低，从而引起便意频繁和排便失禁［16］。

（三）直肠肛门抑制反射等神经通路的损伤

直肠肛管抑制反射（rectalanal inhibitory ref l exes，RAIR）和直肠肛门收缩反射（rectalanal contraction ref l exes，RACR），统称为直肠肛门反射（rectalanal ref l exes，RAR），共同在大便控制功能中发挥着重要的作用。正常情况下，直肠内容物充盈膨胀才能诱发RAIR，这是下行性传出氮能神经在肛管直肠神经通路的表现。TME和LAR破坏了下行神经通路，导致RAIR消失。其结果是大脑皮层对某些肠内容物对肠管刺激的认知削弱，甚至可以出现反常收缩，严重影响了肛门的排便节制功能。由于LAR在比较低的位置横断了直肠，传入直肠的神经纤维破坏，相应的肠壁感受器也随之减少，使RAR中断或部分中断，当然也包括RAIR和RACR的中断，导致相关的排便功能障碍。TME和LAR还可能损伤肠系膜下血管周边、下行于腹主动脉前方的左、右两支下腹下神经，以及支配直肠、泌尿、生殖器官的副交感盆神经丛等。这些损伤可能影响患者的排便、排尿和生殖功能。另外，有研究指出，直肠、乙状结肠肠管游离和脉管系统结扎可以使RAR受到干扰，同时使远端的结肠运动增强［17］，也有学者将肠系膜下动脉的根部高位结扎和保留自主神经的低位结扎作为对照研究，结果提示保留自主神经组的患者，排粪功能较差的发生率明显低于高位结扎组［18］。此结果与 Mari等［19］和 Sato 等［20］的研究结果一致。所以，TME手术完成肠管离断后，由乙状结肠或者降结肠代替的新直肠的神经状况也不容忽视。

（四）直肠结构改变和容积减少

直肠具有固有的储存容量和顺应性，允许在排空前适当储存粪便。直肠癌TME切除标本所在肠段后，齿状线上方仅留下几厘米的直肠，留下很少的储备和顺应性功能，而后又采用乙状结肠或者降结肠与直肠残端吻合而形成新直肠，新直肠原本无存储粪便的能力，且因为吻合瘢痕的存在使其肠腔直径小于原有直肠，手术后压力-体积曲线的斜率更大，最大容量减少［21］。在一项对35名接受LAR治疗的挪威患者进行的研究发现，最大可耐受的直肠容量在术后明显减少［22］。同时由于结肠的感觉功能、运动功能和张力不同于直肠，以致新直肠肠管顺应性也降低［23］，其对肠内容物的感知功能随之减弱，出现大便次数增多，便意频繁等症状。因此，临床上有人采用结肠储袋的方法来增加新直肠容量以预防ARS［10］。有学者指出，TME操作游离直肠周围间隙，术后炎症反应也是导致新直肠顺应性下降的原因之一［13，24］。也有学者指出，乙状结肠或者降结肠到直肠的传输波消失，并由新的痉挛波所取代，是导致ARS便意频繁、排便次数增多的重要原因［25］。Tabe等［15］用动物试验的方式验证了LAR术后排便紊乱主要与肠动力改变有关，其研究结果显示，LAR组的动物结肠传输速度更快，导致了肠内容物呈现水样便的情况发生，主要原因可能还是去神经支配。

二、ARS的危险因素

有学者将ARS等同于LARS，顾名思义，直肠癌的低位或超低位切除与ARS的发病密切相关，肿瘤的位置越低，其发生ARS的概率越高。Croese等［26］对ARS的发生率及危险因素进行了无数据合并的系统评价，结果提示直肠肿瘤切除术后ARS发生率显著，LAR、低位吻合和放疗史是ARS的危险因素，特别是术前放疗［27-32］，同时也有研究指出TME［31］、高龄女性［33］、预防性造口关闭时间［34］、吻合口漏［27，33］、吻合方式［10］等是也是ARS的高危因素。究其原因不外乎直肠周围纤维化，新直肠结构改变、直肠管壁僵硬、新直肠容积减少，内括约肌的肌间神经丛、神经通路的损伤等病理生理的改变。在这里不再赘述。

三、ARS的认知与评价

Jimenez-Gomez等［35］通过问卷调查了美国和西班牙的结直肠外科医师，发现约35%的受访者认为重度LARS的发生率不超过40%。而事实多数研究报道直肠癌保肛术后患者出现重度LARS的概率为40%～60%［31］。一项来自澳大利亚的Meta分析［26］结果显示：重度ARS的发生率为41%（95%CI 34%～48%）。而声称对ARS较为了解的较大比例的受访专家仅根据患者的临床症状或表现做出判断，而非使用专门的量表或者评估工具，这反映出部分结直肠专科医师对ARS缺乏系统性和准确性的认知。因此选择合适的ARS特异性评估量表显得十分重要。目前最常用的评估肛门功能的量表多为各种失禁量表，如Wexner便秘与失禁评分等总分评价量表，Parks、Womack、Williams和Kirwan等等级评价量表，以及主观性较强的大便失禁生 活 质 量 问 卷 调查（fecal incontinence quality of life questionnaire，FIQL）。然而大便失禁仅为ARS的一个方面，单纯使用失禁量表来评价ARS很难准确地评估病情。专门的LARS量表最初于2012年由丹麦学者提出［36］，并在欧洲大型多中心国际临床研究中得到验证并广泛应用［37-39］。LARS量表需患者回答便频（frequency）、便急（urgency）、密集排便（clustering）、气体失禁（incontinence for fl atus）、液 体失禁（incontinence for liquid stool）5 个关于排便习惯的问题。根据得分将LARS患者分为无症状（0～20分）、轻度（21～29分）和重度（30～42分）3个等级，是一种简单易用的排便功能评分工具。另一种常用的肠道功能量表（The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Bowel Function Instrument，MSKCC BFI） 是 由 美 国 纪 念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）设计提出的［40］，其中的评价指标更加精细全面而严谨，但其操作复杂性也使得其应用不如LARS量表广泛。另外，日本［41］等地区的ARS评分量表也在一定范围内得到应用。但是，目前仍以LARS量表和Wexner便秘与失禁评分应用最为广泛。

四、ARS的治疗

虽然大部分患者的肠道功能会在术后1～2年内得到一定程度的改善，但有些重度的肠道功能改变可能持续终身，严重影响了患者的术后生活质量［10］，当前报道的相关治疗方法多是依据治疗便秘或排便失禁的经验，更为安全、有效、具有循证医学证据的治疗方式仍然缺乏。虽然直肠术后常规医嘱建议调整以膳食纤维为主的饮食结构，但其对于ARS症状的改善并无依据［42］。

（一）5羟色胺激动剂和拮抗剂

已知血清素5羟色胺（5-HT）在胃肠功能的调节中发挥着作用，有关5-HT拮抗剂和激动剂用于改善ARS症状的研究报道较多，其中以5-HT受体激动剂的研究报道最多，Hoffman等［43］和Takaki等［44］在肠腔内应用5-HT4受体激动剂可以增加蠕动排便反射，提升肠道动力。莫沙必利作为一种5-HT4受体激动剂，可以使5-HT4 mRNA的表达上调，促进肠蠕动反射恢复，介导神经及其网络通路再生，莫沙必利已经在便秘型肠预激综合征（IBS-C）和功能性消化不良的患者中广泛应用。ARS的一个重要原因是LAR切除吻合术后新直肠的高反应性，其排便次数增多的症状有些类似于肠预激综合征腹泻型（IBS-D），而5-TH3受体拮抗剂因其可以减慢结肠运转，钝化胃结肠反射和降低直肠敏感性，阿洛司琼和西兰司琼是强效可选择性5-TH3受体拮抗剂，在临床用于治疗IBS-D。西兰司琼从未上市，而阿洛司琼由于缺血性肠炎和便秘等并发症而自愿撤市。在动物试验中，雷莫司琼减少了促肾上腺皮质激素释放激素诱导的排便，并对结肠损伤感受有抑制作用。有学者将雷莫司琼用于治疗便频、排便失禁型ARS的男性患者，在术后6个月内应用可有效缓解便频症状，得到了较好的临床应用效果［45］，但仅推荐用于男性患者。Min等［46］的研究也证实了雷莫司琼的这一作用。关于安全性，与其他5-HT3受体拮抗剂相比，雷莫司琼的便秘相关并发症发生率较低，并且与缺血性结肠炎没有相关性。至于雷莫司琼是否对IBS-D女性患者有效且具有长期安全性，尚需要大型前瞻性随机对照研究来进一步评估，但雷莫司琼可能是治疗IBS-D患者最有希望的药物之一。因此，雷莫司琼用于便频、排便失禁型ARS的治疗值得期待。

（二）肛门灌洗和顺行性灌肠

肛门灌洗是近些年来提出的治疗慢性便秘或排便失禁的一种方法。最早是由Iwama等［47］在1989年报道了肛门结肠灌洗用于治疗肠功能紊乱的临床对照研究，发现经肛门灌洗治疗的患者便秘减少，控便能力增强，生活质量改善明显。Gosselink等［48］研究发现长期的肛门灌洗对45%的排便紊乱患者有益，此结果与Rosen等［49］的前瞻性研究结果一致。Jrgensen等［50］以神经源性大便失禁等肠功能障碍的儿童为研究对象，在满足罗马Ⅲ便秘标准的63名儿童中，46名（73%）表现出失禁发作的完全缓解，虽然在减少尿失禁的发生方面没有统计学差异，但肛门灌洗对功能性大便失禁是有效的。Didailler等［51］前瞻性分析了TME术后由盲肠处行顺行性灌肠治疗难治性大便失禁的ARS患者，顺行灌肠后LARS评分、Wexner评分和胃肠道生活质量指数均有显著改善，其研究结果提示顺行灌肠似乎是避免永久结肠造口有希望的治疗方法。因此根据此领域的相关研究，肛门灌洗和顺行性灌肠均可有效地治疗ARS，并在一定程度上证实了其安全性，但仍需要前瞻性多中心的研究进一步验证，并制定相关的标准使治疗更加规范而安全。

（三）骶神经刺激和经皮胫骨神经刺激疗法

骶神经刺激疗法（sacral nerve stimulation，SNS）最初是用来治疗排尿失禁，有学者发现SNS也可以有效的治疗排便功能障碍［52］，Tan等［53］纳入了34项研究进行Meta分析，对肠功能、肛门括约肌状态、生活质量等指标进行数据合并，其结果显示骶神经刺激可以显著改善粪便性失禁患者的客观和主观症状。此结果与朱元增等［54］的关于SNS疗效的Meta分析结果一致。标准的SNS治疗分为效果评估阶段和刺激器永久置入阶段。其机制可能是骶神经的刺激增加了结肠的逆行性运动的同时减弱了结肠的顺行性运动，骶神经的刺激通过肛管括约肌收缩来增加肠管静息压，使残余控粪能力增强，从而改变排便失禁的症状［55］。Schiano等［56］开展了一项为期2年随访的多中心研究，以盆腔肿瘤治疗后大便失禁的患者为研究对象，进一步验证了SNS治疗大便失禁型肠功能障碍的有效性。其结果与Falletto等［57］的结论一致。但SNS也存在感染、电极位移、疼痛、肠功能异常等并发症。经皮胫骨神经刺激（percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS）是一种侵入性神经调节技术，机制与骶神经刺激疗法一样，经由胫骨后神经逆向刺激了盆腔神经，最初也是用来改善排尿失禁，其用于治疗ARS也得到了临床验证。为了比较SNS与PTNS治疗成人大便失禁型肠功能障碍的临床结果和有效性，Simillis等［58］纳入了4项研究共302名患者进行Meta分析，包含1项随机对照试验和3项非随机前瞻性研究，结果显示与PTNS相比，SNS可以显著改善肠道功能和生活质量。两种治疗均未发现严重不良事件。总之，作为ARS治疗的有效措施，其优劣性还需要标准化长期随访的高质量、多中心随机对照试验进一步验证。

（四）骨盆底康复训练

骨盆底康复（pelvic fl oor rehabilitation，PFR），包括盆底肌肉训练（pelvic fl oor muscle training，PFMT），直肠球囊训练（rectal balloon training，RBT）和生物反馈训练（biofeedback，BF），其对ARS患者的治疗已经被证实是安全有效的［59］。Visser等［60］为了评估PFR在改善直肠癌术后肠道功能方面的有效性，做了一项系统评价，其结果显示PFR治疗后患者的失禁评分显著改善。PFMT通过盆底肌群的收缩锻炼来改善粪便漏出等肠功能障碍，从而提高患者的控便能力。Nishigori等［61］将30例术后肠功能障碍超过6个月的患者入组并接受PFMT治疗6个月后ARS症状明显改善。RBT通过直肠球囊扩张程度的渐进性改变来改善直肠敏感性。BF是一种使用电子设备，以视觉和听觉信号的形式让患者通过屏幕感知或者理解，从而使大脑建立与盆底肌群之间的联系，重建或者修复已经受损的神经反馈通路，提高大脑对盆底肌群协调收缩和放松的能力［62］。BF降低了直肠扩张和收缩感的辨别阈值，对于对药物治疗无反应的重度大便失禁ARS患者建议使用BF，BF在临床的应用也较为广泛。Liang等［63］将BF用于直肠癌术后ARS患者，数据显示61名患者Wexner失禁量表，排便次数和肛门直肠测压均得到显著改善。但BF在国内的应用仍未广泛开展，国内的结直肠外科医师多会建议患者术后尽早开始盆底肌功能锻炼和缩肛运动。总之，骨盆底康复的使用对于改善直肠癌术后的肠道功能的结果是客观的，但如何制定个体化的方案和训练持续时间仍需继续探索。

（五）其他

ARS是多种因素共同作用的结果，因此在治疗的过程中就需要多种治疗方案的结合，如Powell-Chandler等［64］在手术前引入专业物理治疗师的教育课程，进行为期3个月的物理治疗计划，教导患者如何锻炼加强骨盆肌群功能。分析指标是患者对骨盆康复计划的依从性、接受性以及术前和术后盆底功能评分，该临床试验正在进行中，结果也值得期待。也有学者指出ARS可能是肠腔细菌环境的改变引起的，Stephens等［65］发表了一项评估益生菌治疗ARS疗效的研究。安慰剂组和益生菌组之间肠功能改善无显著差异，但入组患者在研究期间每日肠道活动次数均有所改善，即在没有治疗的情况下，排便状态通常随着时间的推移而改善，益生菌的使用并未改变与ARS相关的术后肠功能。同时，护理措施的改进对直肠癌术后患者的生活质量改善也起着至关重要的作用，荷兰学者Van等［66］在围手术期对即将接受结直肠癌手术的患者进行了多次小组会议，目的是使患者对疾病，术前护理和术后支持治疗进行了解，接受该措施的所有患者更倾向于积极的手术并参加术后的康复训练计划。并且患者术后的生活质量评分得到了明显改善，对ARS的干预作用效果显著。当然，纤维素和益菌素类的中药调理也是不错的选择。

总之，直肠癌的治疗不能把肿瘤的根治性切除作为最终目标，手术成功并不代表治疗的成功，外科医师应对患者术后的生活质量和肠道生理功能给予更多关注。现有的治疗手段大多只能使ARS的症状缓解，并且疗程较长，给患者带来经济、心理压力和痛苦的同时，外科医生也处于被动的局面。因此，要做到防患于未然，充分的医患沟通，获得患者及其家属的理解至关重要。对于ARS 风险较高的患者，及时的改变手术策略是不错的选择。如果各种理念先进的保肛技术是以牺牲肠道生理功能的代价来保留肛门外形，这样的保肛也就没有了意义。一旦出现ARS，外科医师应给予足够的重视，多学科协作给予积极治疗，如果保守治疗效果不满意，应及时的给予结肠造瘘。在更加注重功能保护和生活质量的今天，ARS的机制与诊疗研究方兴未艾。