中日韩中低位直肠癌术前放化疗的理念与策略

申占龙 叶颖江 王锡山

2018年10月28日，于石家庄举办了第十五届全国大肠癌会议青委会学术会议，来自中日韩三国的中青年专家对“术前放化疗在直肠癌治疗中的理念与策略”这一专题进行了研讨。本次会议由中国抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员顾晋教授、青委会主任委员王锡山教授、东道主河北省第四医院王贵英教授和北京大学人民医院叶颖江教授担任点评导师，会上来自中国复旦大学附属肿瘤医院的朱骥教授、日本静冈癌症中心的Akio Shiomi教授、韩国首尔圣母医院的Yoon Suk Lee教授做了精彩的引导性发言，对在其本国内直肠癌治疗中术前放化疗的应用现状、研究进展等做了系统的介绍和进行热烈讨论，本文结合会议的讨论要点和文献证据对中日韩三个国家在直肠癌术前放化疗的理念与策略进行阐述。

一、中低位直肠癌术前放化疗的现状

2017年我国由国家卫生计生委医政医管局、中华医学会肿瘤学分会共同主编的《中国结直肠癌诊疗规范》中推荐，术前放化疗适用于距肛门＜12 cm的直肠癌，对于T3和（或）N＋的可切除直肠癌患者，推荐术前放化疗；T4或局部晚期不可切除直肠癌患者，必须行术前放化疗，治疗后需多学科讨论是否行手术［1］，与美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐类似［2］。随后，2018年中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）结直肠癌指南，对直肠癌推荐在MRI指导下进行分层治疗，并指出术前同步放化疗＋手术＋辅助治疗策略是中低位局部晚期直肠癌（Ⅱ期、Ⅲ期）的标准治疗策略［3］。但目前在我国，直肠癌术前放化疗的开展仍受当影像科诊断水平、当地MDT开展成熟度、患者经济原因等影响，并未能完全遵循指南进行术前放化疗，即使在大型三甲医院，遵循指南进行术前放化疗的患者比例也不高。据中国胃肠肿瘤外科联盟数据报告（2014～2016）显示：Ⅱ～Ⅲ期直肠癌术前放化疗患者在所有局部进展期直肠癌患者中占22.26%。

韩国结直肠癌临床实践指南则规定，临床分期Ⅱ期（cT3N0M0）或Ⅲ期（TanyN＋M0）的患者，需接受术前放化疗［4］，与《中国结直肠癌诊疗规范》和NCCN指南的推荐相似。在多项国际指南证据的支持下，韩国针对直肠癌患者术前放化疗开展的很积极，主要源于韩国政府政策要求严格按照指南进行临床诊疗，并作为医院的考核指标之一。2018 年《Cancer Res Treat》发表了一项基于 2005～2016年韩国国际数据库的分析结果，共囊括韩国83家中心、16 827名患者，统计显示术前治疗的开展率从2005年的40.6%激增到2016年惊人的84.2%［5］。

然而在日本，绝大多数日本医生对可切除的中低位直肠癌并不积极推荐术前放化疗，日本《大肠癌治疗指南（2016年版）》推荐，对于腹膜返折下局部进展期直肠癌的标准治疗方式为全直肠系膜切除术＋侧方淋巴结清扫术（lateral lymph node dissection，LLND）［6］。侧方淋巴结在 20世纪70年代开始开展，其手术范围较大、对排尿、性功能影响较大。然而，在1995年，Moriya等［7］提出基于肿瘤范围保留全部或部分神经丛的淋巴结清扫方式，其报道的直肠癌局部复发率为2.7%，且功能学结果显著改善。Akiyoshi等总结了日本全国1978～1988年行侧方淋巴结清扫与未行侧方淋巴结清扫患者的资料发现，髂内淋巴结转移患者预后与N2a的患者类似，闭孔或髂外、髂总动脉周围等淋巴结转移的患者预后与N2b的患者类似，均明显优于发生远处转移的患者［8］。日本多中心JCOG0212试验结果表明，预防性侧方淋巴结清扫能显著降低局部复发率（7.4% vs. 12.6%），特别在降低侧方型局部复发方面优势更为明显（1.1%vs. 6.5%）［9-10］。日本静冈癌症中心，其术前放化疗开展率仅占5%，大部分局部进展期的患者均进行TME＋LLND术，术前治疗的指征为：腹膜返折以下直肠癌患者为增加保肛几率，或术者认为直接手术无法达到R0切除［11］。

二、术前放化疗在中低位直肠癌治疗中的价值

（一）何时采用术前治疗

在韩国，高达80%的术前治疗的比例是由政府政策导致的，然后越来越多的韩国外科医生认为，外科医生应选择性采用术前放化疗，对于外科评估可完整切除的直肠肿瘤，术前治疗的作用有待商榷。发表在《Medicine》上的关于局部进展期高位直肠癌单纯手术长期预后随访的研究中发现，针对Ⅱ、Ⅲ期距肛缘超过8 cm～9 cm的直肠癌患者，常规应用术前放化疗属于过度治疗［12］；更加个体化地针对系统控制来提高生存期的治疗方案更应被选择。而发表在《Annals of Coloproctology》上的一项韩国多中心回顾性研究则分析了对于术前未行术前治疗的直肠癌患者，术后辅助治疗类型和预后影响因素，如男性、低危肿瘤、CRM阳性等［13］。综上，韩国Lee教授认为选择性和个体化的直肠癌术前放化疗方案才能令更多的患者获益。

（二）如何优化术前治疗的效果

在我国，目前标准的术前放化疗模式是，针对T3-4/N＋，距肛缘小于10 cm的直肠腺癌，行术前长程放化疗（放疗 45～50.4 Gy/25～28 Fx，同期氟尿嘧啶单药，放化疗后6～8周手术）或术前短程放疗（25 Gy/5 Fx，放疗后1周内手术），但因现有术前放化疗模式具有局限性，放化疗过程中远处转移的发生、缓解率低等问题，需要在现有标准的治疗模式的基础上优化术前治疗的效果。增加术前治疗的效果主要可从以下几个方面入手：（1）增加放疗剂量；（2）增加同期化疗强度；（3）加入诱导化疗；（4）延长放疗后等待间隔，加入间隔期化疗；（5）短程放疗延期手术［14-20］。对于增加同期化疗强度，可由氟尿嘧啶单药转为术前放疗同时进行以氟尿嘧啶为基础的两药联合化疗，包括加入奥沙利铂、伊立替康、靶向药等。奥沙利铂现有的临床试验结果最多，我国中山六院邓艳红教授领衔的FOWARC研究发现，放疗联合FOLFOX6可获得研究组中最高的pCR率［21］，达68%，德国CAO/ARO/AIO-04研究也支持加入奥沙利铂可增加pCR率［22］。但另外4个国外的III期临床研究（STAR-01、ACCORD 12/0405、NSABP R-04、PETACC-6）均未发现加入奥沙利铂可显著提高pCR率，且奥沙利铂的加入可导致毒性反应明显增加，3年DFS、OS无显著提高［23-25］。对于诱导化疗，西班牙的Ⅱ期临床研究GCR3的结果显示，4周期CAPOX方案前移至放化疗前，可降低放化疗过程中的毒副作用并且提高患者依从性，然而对于pCR或长期预后无显著影响［26］。

对于放疗疗程的选择，传统上认为短程放疗可以达到良好的局部控制、治疗方案更加简单易行、更少的近期毒性，而长程放疗在降期、提高括约肌保护和远期毒性的降低方面则更有优势，既往研究表明无论局部复发率、DFS或者OS，短程放疗对比长程化放疗并无统计学差别［27-28］。2013年在《Int J Radiation Oncol Biol Phys》上发表的一项关于短程放化疗联合延期手术的Ⅱ期研究认为，与长程放化疗相比，短程放化疗联合手术在病理缓解上更加不理想，且并未达到降低毒副反应的作用［29］。而韩国圣玛丽医院牵头的TwoArc研究则得到了相反的结论，他们认为与传统的CRT相比，2周短程放疗方案联合口服卡培他滨治疗，对于III、IV期直肠癌患者可以达到显著的降低分期、括约肌保护、减少远期并发症的效果［20］。因此，直肠癌术前放疗的时程选择仍需更多的研究。

（三）术前治疗是否需联合侧方淋巴结清扫

本次会议中，来自日本的Akio教授认为，术前放化疗可降低局部复发率，但不能替代LLND在直肠癌治疗中的作用。Kim等［30］研究表明，术前放化疗联合TME手术后肿瘤复发形式多为盆腔局部复发，其中侧方型复发占82.7%。2014年Akiyoshi等［31］研究发现，以7 mm作为判断侧方淋巴结转移的界值，进行选择性侧方淋巴结清扫，术前放化疗后侧方淋巴结转移的发生率依然达到66%；2017年Ishihara等［32］以 8 mm 作为判断侧方淋巴结转移的界值，进行选择性侧方淋巴结清扫，术前放化疗后侧方淋巴结转移的发生率达到58.1%。上述两项研究中侧方淋巴结清扫能够有效降低肿瘤的局部复发率，其侧方型复发为0%。以上结果提示在接受术前治疗后对侧方淋巴结肿大患者施行选择性LLND为进一步降低局部复发的另一项手段。针对术前治疗后的选择性LLND，我国四川华西医院王自强教授牵头的一项多中心、前瞻性、三期随机临床研究（NCT02614157）于2015年开始开展，此研究拟纳入512例局部进展期直肠癌同时术前治疗前有侧方淋巴结增大的患者，患者随机分配至TME组、TME＋LLND组，患者术前均接受术前治疗，主要研究终点为3年局部复发率及3年DFS，次要研究终点为3年OS、1年性功能、排尿功能，以及围术期并发症［33］。我们关注此研究的结果，以期证实选择性LLND在术前治疗后直肠癌治疗中的作用。

综上所述，对于局部进展期直肠癌，中日韩三国对于术前放化疗在直肠癌治疗中的意义尚存一定争议，但是术前放化疗对直肠癌的治疗作用是大家认可的。局部进展期直肠癌的诊治需要多学科的配合，无论是采取术前放化疗还是侧方淋巴结清扫，都有赖于影像学的精准评估。术前放化疗方案的优化方案以及术前放化疗联合侧方淋巴结清扫的价值，还有待进一步研究的证实。直肠癌术前放化疗的个体化选择仍是亚洲结直肠外科医师需要共同努力的方向。