雌激素与高尿酸血症

储晓天，张 昀，邓成艳，曾学军

尿酸是人体内源性及外源性嘌呤代谢的终产物，人每天产生的尿酸约2/3通过肾脏排泄，约1/3通过消化道清除[1]。正常情况下尿酸的产生与排泄处于动态平衡，尿酸生成过多或排泄减少均可导致高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)。男性HUA通常定义为血尿酸(serum uric acid，sUA)高于416.5 μmol/L，而女性HUA定义为sUA高于357 μmol/L[2]。自1965年开始，研究者即发现HUA的发生存在明显的年龄和性别差异，女性HUA通常发生在绝经后[3]。1986年即有研究表明成年男性sUA正常值超过育龄期女性的正常值，这一现象可能与雌激素相关[4]。2011年、2015年、2018年针对中国人群HUA患病情况的调研表明，性别、年龄、饮食、肥胖、酒精摄入等是影响HUA患病的重要因素[5-7]。在所有年龄层女性中HUA患病率仅8.6%，而男性人群中则高达21.6%；随年龄的增长女性HUA患病率升高，在不同年龄段的绝经前女性中，HUA患病率均不超过7.6%；男性HUA发生风险转折年龄约为30岁，而女性约为50岁[5]。

雌激素是机体的重要调控因素，除生殖系统外，在脂肪间叶细胞、心血管平滑肌细胞以及内皮细胞等组织中均有产生和分布[8]。近年来越来越多研究发现雌激素对心血管系统、骨代谢、糖代谢、脂代谢等有重要的影响[9]。雌激素通过结合雌激素受体形成二聚体并结合靶基因的雌激素反应元件(ERE)发挥作用，这是雌激素作用的经典通路。而雌激素受体主要分为ERα、ERβ和G蛋白偶联的雌激素受体(GPER)3种，不同受体的分布位置和功能有所差异。既往关于雌激素与尿酸代谢相关性的研究较少，近20年来中国HUA患病率逐渐升高[5]，女性HUA由于发病机制可能与男性有所不同，亟需更多关注和研究。本文回顾相关文献，总结雌激素在尿酸代谢中的可能作用，为后续研究提供理论基础。

1 血尿酸在不同性别、不同年龄、不同性激素水平人群中存在差异

1965年Mikkelsen等[3]发现了不同性别间HUA患病率不同。1977年，Adamopoulos等[10]探索了雌激素、孕激素、雄激素对血尿酸和尿尿酸水平的影响，通过观察3名月经规律的年轻女性在月经周期不同阶段的sUA水平，发现sUA在排卵日附近最低，对应的雌激素则在周期中达峰，其余时期受试者sUA呈波动状态，3人中仅1人在月经期血尿酸短暂高于357 μmol/L，但由于观察人数较少未能发现进一步的规律。在应用了外源性雌激素的受试者中，研究者发现雌激素在男女受试者中均表现出降血尿酸和促尿酸排泄作用；绝经后女性中，孕激素表现出了类雌激素的降尿酸作用；睾酮有升尿酸表现，但运用了促睾酮分泌药物使内源性雄激素升高的男性，尿酸水平无明显变化。但1986年Anton等[4]的研究结论有所不同，受试者接受了7 d低嘌呤饮食限制嘌呤摄入，研究者测定了受试者血和尿尿酸水平并计算尿酸排泄分数和尿酸分泌后重吸收的比例，结果发现，与同年龄段男性相比，女性血尿酸水平较低[(208.25±17.85)μmol/Lvs(291.55±41.65)μmol/L，P<0.001]，尿酸排泄分数较高[(9.8±1.0)%vs(7.3±0.8)%，P<0.001]，肾小管尿酸分泌后重吸收较低[(67.2±1.6)%vs(76.6±1.4)% of secreted urate，P<0.01]，但将雌二醇应用于健康女性和卵巢切除女性使其雌激素水平达到正常或数倍于正常水平时，受试者血尿酸和尿酸排泄分数、肾小管尿酸分泌后重吸收比例均无明显变化。这两项研究在数据分析方面均有其局限性，纳入的样本量较少，并且1986年Puig等的研究中，尿酸分泌后重吸收比例的计算方法并未得到广泛认可。2013年，Mumford等[11]再次关注了健康青年女性(平均BMI 24.1 kg/m2，尿酸总体水平不高且波动较小)月经周期中血尿酸的波动，发现血尿酸在卵泡期最高，黄体期最低，与雌激素和孕酮水平成反比，与FSH正相关。另外，年龄、是否绝经是影响sUA的重要因素，美国第三次全国性健康与营养调研(National Health and Nutrition Examination Survey)显示，绝经后女性sUA平均水平升高，绝经后人群中接受激素替代治疗的女性sUA水平较低[12]。以上研究证实了不同性别、不同年龄、不同性激素水平人群中血尿酸水平的差异，并发现雌激素对尿酸代谢有潜在的影响，为进一步探究雌激素影响血尿酸的机制奠定了基础。

2 雌激素可增加尿酸排泄

2.1 尿酸转运蛋白协助肾脏和肠道排泄尿酸

肾脏是尿酸排泄的主要途径，在肾脏尿酸排泄不足时，肠道是尿酸排泄的重要补充途径。肾脏排泄尿酸需要转运蛋白协助，常见的尿酸盐重吸收相关蛋白包括尿酸盐/有机阴离子交换蛋白1(urate anion transporter 1，URAT1)、葡萄糖转运蛋白9(glucose transporter 9，GLUT9)、有机酸转运蛋白(organic acid transporter 4、10，OAT4、OAT10)等，尿酸盐分泌相关蛋白包括ATP结合盒蛋白G蛋白亚家族2(ATP-binding cassette G-2，ABCG2)、钠-磷酸盐协同转运蛋白(sodium-dependent phosphate cotransporter type 1、4，NPT1、NPT4)等。URAT1由SLC22A12基因进行编码，主要表达于肾近曲小管管腔侧膜[1]，目前已成为降尿酸治疗的重要靶点。GLUT9由SLC2A9基因表达，同时具有葡萄糖、果糖及高效的尿酸转运活性，但其葡萄糖转运活性较低[13-14]。ABCG2在胎盘、肝脏、肠道、肾脏等处均有表达[1]，可同时参与肠道和肾脏分泌尿酸，但ABCG2在肾脏中表达较弱，在肠道中较强[15]。Yano等[16]发现慢性肾病小鼠切除5/6的肾脏后，尿尿酸排泄减少而血尿酸未升高，而空肠ABCG2表达增加。作为肾脏和肠道尿酸排泄的重要转运蛋白，众多GWAS(Genome-wide association study，全基因组关联分析)研究表明ABCG2的遗传多态性与痛风和高尿酸血症的发生相关[17]。

2.2 雌激素通过调节转运蛋白直接影响肾脏排泄尿酸

雌激素可通过影响尿酸重吸收相关转运蛋白调控尿酸排泄。卢彦敏等[18]观察了不同浓度雌激素对肾小管上皮细胞人尿酸盐转运子(hUAT)的作用，发现雌二醇可上调hUAT mRNA的表达，且雌二醇达到一定浓度后，hUAT mRNA的浓度不再增加，提示雌二醇的作用可能存在一定阈值。近年来研究者探究了雌激素对不同转运体的作用。Takiue等[19]在卵巢切除小鼠中使用雌激素替代治疗，留取小鼠肾脏标本后，发现雌激素不影响小鼠肾脏中尿酸重吸收蛋白URAT1 mRNA和GLUT9 mRNA水平，但在转录后翻译水平可减少肾脏URAT1、GLUT9表达。Zeng等[20]在人肾小管上皮细胞系(HK2)中的研究同样证明雌二醇通过结合雌激素β受体(ERβ)在转录后阶段下调GLUT9表达，并发现ERβ与PTEN基因(Phosphatase and Tensin homolog deleted on chromosome Ten，蛋白酪氨酸磷酸酶基因)相关，PTEN可抑制PI3K/AKT通路从而导致细胞自噬，下调GLUT9表达。

雌激素对尿酸分泌蛋白ABCG2也有一定影响。Ee等[21]发现，ABCG2基因上游的启动子序列中存在雌激素反应元件(ERE)片段，雌激素结合雌激素受体后与该序列作用，使ABCG2 mRNA水平升高，而ERE或雌激素受体基因缺陷则均可致此通路失效。但ABCG2启动子区还存在其他多种应答片段，如低氧应答片段、NF-κB应答片段等[22]，因而ABCG2的调控可能受到多种因素的影响，目前研究显示雌激素在不同条件下对各个细胞系中的ABCG2调控方向不一[23-25]。动物实验中，Takiue对卵巢切除小鼠补充雌激素后，鼠肾ABCG2蛋白下降[19]，ABCG2在肠道表达较肾脏显著，但该实验未测定肠道ABCG2变化。目前尚无细胞或动物实验关注雌激素对肠道ABCG2的影响。综合以上内容，ABCG2基因中存在多种因素的应答片段，雌激素对ABCG2的调控方向取决于各因素共同作用的结果，目前尚不能确定决定ABCG2蛋白表达的关键因素，而雌激素通过ABCG2影响sUA的具体机制及此路径中其他关键因素仍需进一步探究。

2.3 雌激素通过稳定物质代谢间接影响尿酸转运蛋白的功能

雌激素具有稳定机体物质代谢的作用[26]。研究表明由于ERα在脂肪细胞中大量分布，脂肪的生成和代谢极大程度上受到雌激素的影响[27]。糖代谢方面，育龄期女性较同龄男性患糖尿病等代谢性疾病的风险低[28]，而绝经后女性患病风险升高[26]。中老年女性群体中肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢性疾病均为HUA危险因素[7]。王蓓等[29]通过观察自发代谢综合征及2型糖尿病的大鼠模型发现高脂血症大鼠可出现URAT1 mRNA和sUA升高，推测脂代谢紊乱可能通过提高URAT1表达使血尿酸升高。另一组肥胖/代谢综合征小鼠模型中，瘦素缺陷和快速增肥小鼠URAT1水平都显著升高[30]。因此我们有理由推测雌激素信号缺失使女性在绝经后更易出现肥胖、脂代谢紊乱等问题，此类人群中可能存在肾脏URAT1表达升高，从而尿酸排泄减少而sUA升高。但目前尚无动物研究证实物质代谢紊乱时其他尿酸转运蛋白的变化，雌激素信号可通过影响机体物质代谢间接影响尿酸转运蛋白，继而引起sUA升高仍有待进一步证实，反之，机体物质代谢状态能否影响其他肾脏尿酸转运蛋白也仍需探究。

3 雌激素可减少尿酸生成

3.1 缺氧状态下雌激素可抑制黄嘌呤氧化酶系统

尿酸的生成与机体氧化应激相关，有研究表明尿酸是机体氧化应激的重要反映[31]。机体氧化应激状态及后续对机体造成的损伤程度存在性别差异，生理情况下，男性对氧化应激状态更为敏感[31-32]。由此研究者认为，雌激素具有潜在的抗氧化作用。Budhiraja等[33]在应用了雌二醇的缺氧大鼠模型中观察到黄嘌呤氧化还原酶系统受抑，但小鼠存在尿酸酶，难以进一步探究sUA变化。目前尿酸与机体氧化应激的因果关系尚不明确，难以推测雌激素抗氧化应激能否影响尿酸生成。

3.2 雌激素通过维持脂质代谢稳定减少尿酸生成

哺乳动物肝细胞中，脂质合成所需NADPH(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，还原型辅酶Ⅱ)主要由戊糖磷酸途径提供，脂肪酸合成的增加将引起戊糖磷酸途径活跃，造成嘌呤合成和代谢增多、尿酸产生增加。有研究统计显示，超过1000种表达在人类肝脏上的基因在不同性别间存在表达差异，这些基因多与脂代谢调控相关，超过70%在女性中有较高表达，相关基因启动子或增强子附近往往携带ERE序列[34-35]，由此可部分解释脂质代谢异常相关疾病发病中的性别差异。Bryzgalova等[36]发现ERα缺陷小鼠肝脏中脂质合成基因表达上调，由此可致NADPH需求量增加、戊糖磷酸途径活跃，但由于正常小鼠携带尿酸酶、可进一步分解尿酸，研究者无法通过检测小鼠sUA确定ERα缺陷对尿酸代谢的影响。其他代谢性疾病如糖原累积症患者可出现HUA和痛风发作表现，其中尤以I型为著，其机制主要为G6PD缺陷所致戊糖旁路途径活跃，尿酸生成增多[37-38]。因此雌激素具有维持肝脏脂代谢和维持戊糖旁路途径稳定的作用，但尚无研究证明这种作用是否足以影响sUA水平。

4 外源性雌激素应用对血尿酸水平的影响

目前针对激素替代对HUA疗效的研究结论尚有争议。Sumino等[39]分析了使用雌加孕激素替代方案的日本绝经后女性的sUA水平，发现基线HUA组女性的治疗后sUA平均值明显下降，而尿酸正常组女性中未观察到此变化。美国实施的相关研究也证实绝经后激素替代人群血尿酸水平较低[12]，这一调查样本量较大，但未具体说明激素替代方案。在两组应用了雌激素的变性人中，研究者也分别观察到尿酸排泄分数升高及血尿酸水平下降[40-41]。因此推测雌激素水平对尿酸的影响可能存在折点，一定浓度的雌激素即可对尿酸代谢产生保护和调控作用，更高的雌激素水平不能进一步降低尿酸，这一猜想与卢彦敏等[18]的结论相一致。但是由于雌激素剂型、服用时间等因素的不同，尚不能直接推测对尿酸和机体代谢产生作用的雌激素浓度范围。2017年Jung等[42]对比了接受不同激素替代治疗与无激素替代(对照组)的绝经后女性的sUA水平，经调整年龄、BMI、糖尿病等多个变量之后，发现雌激素协同孕激素方案中sUA水平显著低于空白对照组，而单纯雌激素及替勃龙(具有雌、孕、雄三种甾体激素活性)方案中女性血尿酸sUA较对照组无明显降低，因此该研究认为孕激素在激素替代治疗中具有更重要的作用。

综上所述，女性高尿酸血症由于发病较少、发病较晚常常为人忽视。雌激素涉及基因表达和物质代谢调节的各个方面，既可通过调节肾脏尿酸转运蛋白影响尿酸排泄，也可能在低氧状态下抑制黄嘌呤氧化酶系统和通过减少肝脏脂肪堆积减少戊糖磷酸途径的活化从而减少尿酸产生。但截至目前，完整机制尚不明确。了解雌激素对尿酸代谢的影响有助于加强对女性HUA病因的认知，也为女性高尿酸血症的个体化治疗提供了新的思路和方案选择。目前不同激素替代治疗方案在高尿酸血症管理中的作用还未得到一致结论，尚需更大样本量、更精确方案的研究。