脂蛋白相关磷脂酶A2与冠心病的相关性研究进展

黄亚非*，吴 梅

（云南新昆华医院，云南 昆明 650101）

冠心病（coronary heart disease，CHD），是一种冠状动脉粥样硬化引起管腔狭窄或阻塞，致使心肌细胞缺血、坏死的心脏疾病[1]。随着冠心病的发病率和致死率日益增高，冠心病的发病原因和预防措施也得到广泛关注。研究人员在The Lancet公布了最新临床数据，证实炎症反应[2]参与了动脉粥样斑块的稳定性丧失、纤维斑块的破裂、出血、斑块的钙化、形成附壁血栓等多个环节，尤其是导致动脉粥样硬化的复合病变，是引发冠心病的原因。

脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）已成为动脉粥样硬化（AS）相关性最高的的新标记物，能直接准确的反应血管内炎症的程度，并且可以作为一个动态指标[2]。美国心血管指南将Lp-PLA2纳入评估无症状的成人心血管风险分层的指标当中，进行Lp-PLA2活性水平的检测可以进一步评估心脑血管疾病的风险[3]。

1 Lp-PLA2结构与功能

Lp-PLA2主要由巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等炎性细胞分泌，它是一种钙离子非依赖性的分泌蛋白，是磷脂酶A2家族的一员[4-5]。在血浆中，Lp-PLA2以复合物的活性形式存在于循环中，与低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）和极少量的Lp（a）相结合，但Lp-PLA2更优先与小而致密的LDL颗粒结合，在炎性介质的调控下，参与动脉粥样硬化斑块的形成[6]。Mayer成员等[7]相关研究指出，Lp-PLA2的活性不仅性别、年龄、种族、环境因素有关，还与肥胖、吸烟、低密度值蛋白（LDL）、载脂蛋白B、糖尿病、代谢综合征等因素有关。

2 Lp-PLA2导致冠心病的发病机制

血清Lp-PLA2水平升高导致动脉粥样硬化的理论机制概括为以下几方面：Lp-PLA2可以结合低密度脂蛋白（LDL）并催化LDL形成低密度脂蛋白氧化卵磷脂 （OxLDL）[8]。OxLDL具有细胞毒性，可以明显抑制内皮细胞的扩张性，增加内皮细胞的通透性，抑制前列环素（PGI2）的产生，促进的血小板的粘附聚集，导致血管内壁的严重增加。OxLDL也是一种极强的单核细胞移动抑制剂，它阻止巨噬细胞从动脉内膜向血浆方向的游走性，使巨噬细胞对脂质的摄取增加，形成大量的泡沫细胞，堆积形成脂质条纹乃至脂质斑块，从而导致动脉粥样硬化。Lp-PLA2催化oxLDL产生氧化性游离脂肪酸（OxFA）和溶血磷脂酰胆碱（Ly-soPC），Lyso-PC与ox-FA都是促炎介质，两者吸引炎性细胞，使更多的炎性因子聚集此处加重斑块炎症反应，产生的斑块极易受损、破裂，从而释放更多的Lp-PLA2[9]，产生了炎症的级联反应，这种恶性循环最终导致了心血管管腔的狭窄、堵塞。

3 Lp-PLA2与冠心病

许多研究者做了大量的实验证明Lp-PLA2与冠心病具有相关性。唐兰等[10]研究结果表示血清Lp-PLA2水平的高低与冠脉病变的程度呈正相关。沙翔等[11]证实了Lp-PLA2水平不仅是冠心病的独立危险因素，也能够提示动脉冠状动脉的严重程度。齐新艳[12]等研究人员对已确诊急性心肌梗死（AMI）的患者测定了血清Lp-PLA2，结果提示AMI患者中血清Lp-PLA2水平与患者的心功能具有一定的相关性，血清中Lp-PLA2水平与左室射血分数的结果呈负相关。Iribarren C等人的研究实验结果显示高Lp-PLA2水平与冠状动脉斑块有显著的关系[13]，此外，Lp-PLA2被证明与冠状动脉硬化的进展有相关性。

然而，有研究者发现血清Lp-PLA2可能是冠心病的炎症相关因子，但与冠状动脉病变的严重程度无关[14]。Kolodgie等研究者发现Lp-PLA2在早期病变的斑块中无法检测出。另外，与研究对象在不同的生活环境、测定的时间窗差异以及发生急性冠状动脉综合征后的Lp-PLA2水平出现了动态的变化等这些因素有关。患者的单纯测一次血清Lp-PLA2水平并不具有代表性，应对患者血清Lp-PLA2水平进行一个长期的随访比较有意义。

4 Lp-PLA2抑制剂

在LpPLA2抑制剂最新研究进展中，Darapladib被认为是除他汀类药以外的另一种LpPLA2抑制剂，但Darapladib是否可以有效的预防冠心病，仍需进一步证实。在最新的一项Ⅰ期临床试验中，科研人员将受试者分为口服Darapladib与口服安慰剂的两组，结果显示口服Darapladib组较口服安慰剂组的血清Lp-PLA2浓度水平降低了59%，而口服安慰剂组受试者的动脉粥样硬化斑块大小评估较口服Darapladib组有明显的上升趋势[15]。但STABILITY在Ⅲ期临床研究中，得出了口服Darapladib并不能显著的降低冠状动脉心血管事件的发生率[16]。O Donoghue也在Ⅲ期临床研究中证明，口服Darapladib药物并不能降低冠心病患者心血管事件发生概率的风险[17]。以上两项Ⅲ期临床实验结果表明，口服Darapladib药物只是降低了血清Lp-PLA2浓度水平，却不能有效的降低主要心血管终点事件的发生率。因此，目前Darapladib作为预防冠心病临床用药实验尚未成功。

5 总 结

大量的研究结果证实了Lp-PLA2与冠心病具有一定的相关性，尽管Lp-PLA2导致冠心病的机制尚未完全得到认可，但Lp-PLA2的发现及研究为冠心病的病理机理又开辟了一个新的方向。Darapladib在Ⅰ期临床的病理分析中却是得到认可的，但在最新的Ⅲ期临床用药研究却是失败的。当然，我们不能通过失败的实验直接否定LP-PLA2在冠心病疾病发展中的预测价值。