Nesfatin-1与下丘脑性肥胖关系的研究进展

朱福彬，洪 涛*

（1．兴国县人民医院神经外科，江西 赣州 342400；2．南昌大学第一附属医院神经外科，江西 南昌 330000）

目前认为下丘脑性肥胖的形成主要是由于下丘脑内部能量代谢相关核团受损导致能量代谢障碍，食欲亢进，脂肪储存，代谢降低，逐步形成肥胖。虽然下丘脑性肥胖只占肥胖的一小部分，但其具有难治性特征且严重影响患者的远期生存质量。Nesfatin-1是近年发现的一种新型神经肽，实验证实，中枢脑室或外侧臂旁核注射nesfatin-1可显著减少摄食量，外周静脉注射也能够轻度抑制摄食[1-2]。本文将从Nesfatin-1的发现历史、结构、在组织中的分布状况以及参与能量代谢调节的神经环路做一综述，以期为Nesfatin-1防治下丘脑性肥胖的研究提供理论依据。

1 下丘脑性肥胖

下丘脑性肥胖是颅咽管瘤患者术后最严重的后遗症之一，主要表现为：食欲旺盛、嗜睡、能量消耗和自主神经失调。下丘脑性肥胖不仅降低了患者的生活质量，还提高了患者患高血压、2型糖尿病等代谢性疾病的机率，导致发病率和死亡率过高[3-5]。尤其是心血管疾病，研究表明：下丘脑损伤性肥胖的人群发生心血管疾病的死亡率是正常人群的3～19倍[6]。虽然部分颅咽管瘤患者可能会在手术前发生下丘脑性肥胖，但大部分患者的体重增加主要发生在手术后的前6～12个月[7-8]。术后患者体重增加可达55%，但在长期随访后观察到体重增加保持平稳[9-10]。

下丘脑性肥胖主要由于调节饥饿、饱感及能量平衡的下丘脑腹内侧核、弓状核及背内侧核损伤所致。外周饱感和饥饿信号，如胰岛素、胃饥饿素和瘦素，在下丘脑腹内侧核、弓状核及背内侧核调节能量平衡中起着重要作用。他们的损坏阻碍了外周激素信号的整合，从而到了过多的热量摄入和热量消耗的降低，最终导致了渐进性的体重增加。

2 Nesfatin-1的发现、结构及分布

核连蛋白2（nucleobindin 2，NUCB2）受NEFA基因编码，由包含24个氨基酸的多肽和396个氨基酸的蛋白组成，其氨基酸序列在人、小鼠、大鼠等不同种属间高度同源。NUCB2可经激素原转化酶剪切为nesfatin-1、nesfatin-2、nesfatin-3三个片段。2006年，0h-I等[1]的研究发现，脑室内注射nesfatin-1可抑制摄食，且效应呈剂量依赖性，而nesfatin-2和nesfatin-3均无此作用，由此提示nesfatin-1是NUCB2发挥摄食抑制作用的主要成分，其属于厌食调节肽的一种。进一步研究发现，NUCB2的N端片段（1-82）能够强烈抑制摄食与体重，减少皮下和肠系膜脂肪，同时将此片段命名为nesfatin-1。Nesfatin-1可表达于人、猪、鱼、鼠、犬齿类等多种生物种群，在中枢系统主要分布于下丘脑室旁核（PVN）、视上核、弓状核、孤束核以及外侧区（LHA）等部位，在外周系统可分布于食管、胃肠、脂肪组织、胰腺、睾丸、心脏等部位哺。Nesfatin-1能以非饱和方式通过血脑屏障，在血清和脑脊液间的相互传输可影响其在中枢和外周的分布。

3 下丘脑调节摄食及能量代谢的神经环路

下丘脑黑皮质素系统是中枢神经系统调控机体能量代谢的关键神经环路。在下丘脑弓状核（arcuate nucleus，ARC）中有两类作用相反的神经元，即表达抑食神经肽的前阿黑皮素原（preproopiomelanocortin，POMC）的神经元，和共表达促食神经肽的神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）和刺鼠相关蛋白（agoutirelated protein，AgRP）的神经元。正常情况下，内脏饱感信号（如：缩胆囊素、胰高血糖素样肽等）由迷走神经，经后脑孤束核（solitary tract nucleus，NTS）传至外侧臂旁核（lateral parabrachial nucleus，LPBN），由LPBN投射前脑纹状体发挥抑食（Anorxia）作用；ARC中POMC神经元接收神经、激素和营养素信号，释放α-促黑素（α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH）激活下丘脑黑皮质素系统。一方面，α-MSH与室旁核（paraventricular hy pothalamus，PVH）中SIM1神经元表达的MC4R结合，产生谷氨酸能神经递质作用于LPBN，从而加强内脏饱感信号-NTS-LPBN-CEA这一抑食途径。另一方面，α-MSH激活脊髓中央外侧柱（intermediolateral column of spinal cord，IML）的节前神经元中的MC4R，增加交感神经活性，促进棕色脂肪组织产热，增加肝脏葡萄糖生成，调节机体能量代谢水平。作为拮抗POMC神经元作用的NPY/AgRP神经元，一方面释放AgRP、NPY神经肽分别作用于PVH的MC4R、Y1和Y5受体减弱LPBN的饱感信号，刺激摄食。另一方面，释放γ经氨基丁酸，抑制POMC神经元活性，从而抑制肝脏葡萄糖生成，减少产热。下丘脑内NPY/AgRP和POMC的平衡代表了下丘脑能量调节平衡的正常状态。

此外，瘦素（Leptin）和胰岛素是调控机体能量代谢的两个关键激素，通过作用在POMC神经元的瘦素受体或者胰岛素受体，调节机体的能量代谢。下丘脑腹内侧核（ventromedial hypothalamus，VMN）中SF1神经元与POMC神经元接受瘦素和胰岛素信号相互作用，增加交感神经活性和脂肪分解，促进机体分解代谢作用下丘脑背内侧核（dorsomedial hy pothalamus，DMH）也可接收POMC、α-MSH和谷氨酸能神经递质，释放α-MSH和谷氨酸能神经递质，增加交感神经活性及棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）产热，从而调节机体能量代谢水平。

4 Nesfatin-1参与下丘脑神经环路的调节

研究表明LPBN中60%的葡萄糖抑制细胞由nesfatin-1蛋白激活，将nesfatin-1显微注射到LPBN中可抑制摄食。根据上述下丘脑调节摄食及能量代谢的神经环路描述，在下丘脑能量代谢神经环路中，nesfatin-1可通过ARC-PVN-LPBN神经环路发挥抑食作用。

5 结 论

Nesfatin-1在体内分布广泛，具有多种生物学功能。Nesfatin-1参与机体的代谢调但调节机制尚不完善，除已知的通过AMPK、mTOR和交感神经信号外，是否还有其他通路有待进一步研究。Nesfatin-1参与肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等多种病理过程的调控，但目前尚未应用于临床，需要大量工作来探索nesfatin-1在相关疾病中的调控作用，因此，深入研究nesfatin-1与下丘脑性肥胖之间的关系，有利于为肥胖及相关并发症的防控奠定理论依据。此外，nesfatin-1的受体尚未分离鉴定出来，大大限制了对nesfatin-1生物学功能及调节机制的研究，有待于进一步的研究。