甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症过程中不良反应研究进展

2019-01-03郑雨馨

中西医结合心血管病杂志(电子版) 2019年9期

郑雨馨

（福建中医药大学临床医学专业，福建泉州 362000）

甲巯咪唑是一种咪唑类抗甲状腺药，对于抗甲状腺治疗具有良好的效果。但在抗甲状腺治疗中可能发生一系列不良反应，常出现不同程度的皮肤过敏反应，这些反应可自行消退，无需停药。而罕见的不良反应包括：粒细胞缺乏症、急性涎腺肿胀、淋巴结炎、关节炎、红斑狼疮、胰岛素、自身免疫综合征等。作者为研究甲巯咪唑在甲状腺功能亢进治疗中发生的不良反应和治疗措施的进行了以下分析，现报告如下。

1 甲巯咪唑的药理学特性

1.1 甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症的药理作用

甲状腺功能亢进又称甲亢，是甲状腺过度分泌以及积累的一类疾病。长期的高激素水平，患者会出现心率加快、进食增加、体重减少、甚至突眼、眼睑水肿、视力减退。在临床上治疗甲状腺主要应用抗甲状腺药物、放射性131I和甲状腺切除手术，临床上多用保守治疗，主要是抗甲状腺药物为主，虽然不会造成永久性甲减，但确是目前唯一不破坏甲状腺滤泡结构的治疗方法[1]。

甲巯咪唑（他巴唑）为甲亢治疗药.其作用机制为抑制甲状腺过氧化物酶，阻止碘离子氧化，酪氨酸磺化，以及碘化酪氨酸的偶联，从而抑制甲状腺激素的生物合成。但不能对抗甲状腺激素的作用，也不能阻止已合成甲状腺激素的释放。其治疗作用是在已合成的甲状腺素耗竭后3～4周或以上时出现.本品尚有一定的免疫抑制作用。本品口服后由胃肠道吸收迅速完全，半衰期3～6 h，甲巯咪唑及代谢产物约65%～80%于48 h内经尿排出。

1.2 甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症中发生的不良反应

甲亢采取药物治疗的过程中常会发生一些不良反应或毒副反应，需要引起的注意。①一般表现在刚开始用药的1～8周内，常见的不良反应有皮疹，但大多数患者表现为轻微的症状，随着用药的持续一般会逐渐消失，但也有的患者会呈现较为严重的剥脱性皮炎。②抗甲状腺药物对肝脏有损害作用，尤其是原有肝脏损伤的患者用药更需谨慎，在治疗前后给予相应肝功能检查，对于伴有严重的肝损伤者应立即停药。③最严重的毒副反应是粒细胞缺乏症，一般临床症状患者表现为高热、喉痛、腹痛，提醒在给予患者服药治疗之后，应每周检查白细胞计数1～2次，若患者有高热、头痛症状出现时应立即检查白细胞。但在大多数情况下粒细胞数会因用药一段时间降低后，会升高至正常水平[2]。

2 应对甲巯咪唑带来的不良反应的措施

2.1 针对皮疹的治疗

一般情况下，皮疹的症状轻微，会随着用药的持续而消失，也有患者症状严重[3]。

2.2 针对肝脏功能损伤的治疗

肝损伤的原因：①甲亢导致，其主要机制是肝细胞耗氧增加的同时，肝血流并未相应增加，从而造成肝细胞缺氧，坏死。②药物性肝损伤，甲巯咪唑导致肝损伤的机制一般可分为非免疫机制与免疫机制：1）药物直接毒性作用，药物及其代谢产物N- 甲基硫脲和乙二醛可影响肝细胞线粒体膜电位，使氧自由基和过氧化脂质体形成增加，同时使肝细胞内还原型谷胱甘肽储存量减少，致使甲巯咪唑及其代谢产物对肝细胞毒性作用增强；2）免疫介导机制，被破坏的肝细胞可激活自身免疫系统，进一步破坏肝组织，加重肝损伤。相关研究认为可能的发病机制与机体异质性有关，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应可能起重要作用。主要证据有：1）ATD引起肝功能损伤患者淋巴细胞转化试验阳性。2）药物重新使用时，小剂量在短时间内即可引起肝损伤。3）肝穿刺病理以肝小叶内淋巴细胞浸润为主。4）肝损伤与药物剂量无关。

对于肝功能损伤预防：对于高敏患者，应该加强肝肾功能复查，加强药学监护评估不良反应，由于甲状腺功能亢进疾病本身也可引起肝酶的升高，使用ATD进行治疗前应检查肝功能，明确患者肝酶等生化指标的基线值。用药过程中需定期监测肝脏血清学指标，推荐至少每月1次，对于肝酶达到正常值上限2～5倍的无症状者，建议每1～2周监测肝脏血清学指标的动态变化，如果肝酶水平继续升高或者大于正常值上限10倍，需要立刻停药观察。MMI致肝损伤最常发生于，初次用药后3个月内，在开始治疗的3个月内患者应定期随诊。应注意第一次的肝功能检查一定要在第一次服药前进行，才能更好指导后期用药。

对于肝功能损伤的基本治疗原则是：①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。③根据药物性肝损伤的临床类型选用适当的药物治疗。

临床常用降酶保肝药物有：抗炎类甘草酸制剂，肝细胞膜修复保护剂，解毒类，抗氧化类药物，利胆类药物等。保肝药物的药理作用存在差异，不同药物其作用机制和作用位点不同，应结合病因肝脏炎症的特点和不同药物的功能特性进行适当选择，合理搭配可更好地起到保肝作用。同时使用的保肝药物种类不宜过多，常选用1～2种药物，最多一般不超过3种。

有随机对照研究显示异甘草酸镁可较好地降低药物性肝损伤患者的ALT水平。炎症较重患者可选用解毒类药如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸，可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。目前甘草酸制剂与还原型谷胱甘肽联合保肝治疗疗效的研究较多。有还原型谷胱甘肽治疗DILI系统评价显示在降低ALT方面联合治疗优于单药治疗，但由于纳入研究较少，上述结论还需更多临床试验证实。临床药师根据该患者病情，评估其肝损伤类型，明确DILI的规范诊断为药物性肝损伤，混合型，急性，RUCAM12分（极可能），严重程度1级。

目前国际上通常将急性DILI的严重程度分为1～5级，该患者尚未有总胆红素升高明显及凝血异常情况，但考虑该患者肝酶升高超过10倍，且MMI导致DILI的机制可能有使肝细胞内还原谷胱甘肽储存量减少，因此临床药师建议选用两种保肝药物甘草酸制剂及谷胱甘肽，不建议使用超过3种保肝药物，以免增加肝脏负担。除药物治疗外，临床药师还叮嘱患者适当休息，饭后安静休息，利于肝脏血液循环，同时合理饮食，不宜进食高脂肪、高蛋白及高糖食物，以减轻肝脏负担。④急性或亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植[4]。

其他注意事项：患者接受甲巯咪唑治疗出现肝损伤后应谨慎替换使用丙硫氧嘧啶（PTU），虽然PTU发生肝损伤的时间晚于甲巯咪唑[5]，但其所致肝损伤比甲巯咪唑更严重且常见[6]，安全性不如甲巯咪唑[7]若对甲巯咪唑出现过敏或不良反应，可建议行131I治疗，治疗前至少3 d天需停用甲巯咪唑。

临床药师在进行患者用药教育时，应加强患者自我监测方面的教育。除了强调定期复查外，应告知患者如服药后出现现纳差、乏力、黄疸等症状时需及时就医[8]。如若发生严重的胆汁淤积，需要及时停药，并进行保肝退黄疸的药物治疗[9]。

2.3 针对粒细胞缺乏症的治疗

粒细胞缺乏症（粒细胞绝对计数低于0.5×10/L）是抗甲状腺药物治疗中最严重的不良反应，发生率约为0.3%～0.7%。ATD导致的粒细胞缺乏发生机制尚不明确，从目前临床出现的病例推测，可能与免疫反应导致粒细胞破坏增多有关。粒细胞缺乏症多发生在治疗3 个月以内，但也可能发生于治疗后1年或更长时间[10]。

粒细胞缺乏症时，因血中粒细胞极度减低甚至完全缺如，极易合并严重感染，病情危重，病死率高，需要早期诊断、早期治疗。

在未获得病原学检查之前，经验性用药很重要。抗生素的选择须符合下述条件：广谱、杀菌、组织浓度高、联合用药。一般包括对G+及菌G-菌有效，具有协同作用，可耐受的毒性者为佳。第3代头孢菌素及第3代氟喹诺酮类药物均表现出很好的抗菌效力。抗生素用药时间不宜过短。疑有深部霉菌病时，需用有效的抗霉菌药物，如酮康唑；达可宁（咪康唑）；大扶康（氟康唑）。

大剂量免疫球蛋白的使用，可提高机体体液免疫功能，加速炎症好转；粒细胞集落刺激因子（G2CSF）用于早幼粒细胞阶段，可以明显扩增粒细胞，增强成熟粒细胞的功能；人血免疫球蛋白与G2CSF联合运用，可有效促进患者骨髓造血细胞的增殖，感染易于控制。骨髓穿刺检查有助于治疗选择和预测预后[11]。若骨髓抑制，祖细胞严重减少，则粒细胞恢复时间延长及G.CSF治疗无效。对于激素在粒细胞缺乏症治疗中的使用目前仍存在争议。

一般措施是入院后实行单间消毒隔离、输液等支持疗法。全程使用抗菌药物治疗。

总之，甲巯咪唑致粒细胞缺乏症是一种罕见危险的不良反应，不可预测，在甲亢患者开始药物治疗的2个月内，应高度警惕粒细胞缺乏的发生，对服用抗甲状腺药物者均应常规监测周围血白细胞，以尽早发现粒细胞缺乏症患者[12]。