非那雄胺对老年良性前列腺增生合并原发性高血压患者炎症因子影响及临床疗效*

管斯斯，张文娟，刘 玮，余 波，聂 斌，张韶英

(华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院综合一科，武汉 430026)

良性前列腺增生(BPH)是老年男性最常见的疾病，其主要临床表现为以排尿障碍为主的下尿路症状(LUTS)。临床流行病学调查显示60岁以上人群中有25%同时患有BPH和高血压[1]。近几年，较多动物实验及临床研究表明BPH同原发性高血压存在相关性[2-3]，并认为高血压为BPH发生、发展的危险因素之一。本研究探讨非那雄胺对老年BHP合并原发性高血压患者的具体干预作用，以及BHP同原发性高血压之间的共同疾病机制。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2013年1月至2014年9月在本院就诊的老年男性患者110例，年龄60～88岁，平均(72.5±8.5)岁。患者均签订知情同意书，研究经医院伦理委员会批准。入选标准：(1)男性，年龄大于60岁；(2)有高血压病史且血压控制良好者；(3)新近确诊的BPH患者，或者有明确BPH史但未进行药物治疗者。排除标准：(1)对非那雄胺过敏者；(2)合并多种疾病，预计患者存活期小于2年者；(3)合并严重的心、脑、肾及内分泌疾病，如急性心肌梗死、急性脑卒中、酮症酸中毒等的患者；(4)合并前列腺癌、尿道狭窄、膀胱颈挛缩、膀胱肿瘤、尿路感染、膀胱结石及其他膀胱疾患而影响正常的排尿功能者；(5)具有精神障碍不能配合者。BPH标准根据中华医学会泌尿外科学会2006年BPH诊断指南：(1)国际前列腺症状评分大于或等于8分；(2)最大尿流率小于或等于15 mL/s；(3)B超检查前列腺体积大于20 mL；(4)排尿后直肠指检前列腺Ⅰ度以上(横径大于3 cm)。

1.2方法

1.2.1分组与治疗 将患者分为两组，每组55例。常规治疗组给予标准化降压治疗，非那雄胺组给予标准化降压治疗+非那雄胺(默沙东公司，5 mg，每天1次)。每6个月随访1次，共12个月。两组患者均常规给予坦索罗辛缓释胶囊(安斯泰来公司，0.2 mg，每晚1次)缓解下尿路症状。合并冠心病、糖尿病、高脂血症等疾病依据最新相关指南进行治疗，合并其他系统性疾病则给予相应治疗。非那雄胺组因出现性欲减退或男性乳房女性化等不良反应退组4例，依从性差不能按时随访1例。

1.2.2观察指标 所有患者分别在基线及治疗12个月，禁食12 h后清晨空腹抽取静脉血5 mL，2 h内以3 500转速分离血清，于本院检验科行生化全套及PSA等检查，检测总三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、

表1 两组患者IL-6、MMP-1、 CRP的比较

a:P<0.05，与治疗前比较；b:P<0.05，与常规治疗组比较

表2 两组患者tPSA、fPSA及睾酮比较

a:P<0.05，与治疗前比较；b:P<0.05，与常规治疗组比较

高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿酸(UA)、血肌酐(CREA)、血尿素氮(BUN)、血清胱抑素C(CYC-C)、血同型半胱氨酸(HCY)、血清CRP、血清总前列腺特异抗原(tPSA)、血清游离前列腺特异抗原(fPSA)。清晨空腹抽取EDTA抗凝静脉血5 mL，2 h内3 500转速分离血清，分装后存放于-70 ℃恒温冰箱，同时避免反复冻融。收集样本后采用ELISA法检测IL-6、MMP-1水平。IL-6、MMP-1免疫检测试剂盒购于abcam公司，严格按照使用检测试剂盒说明书进行操作,应用PE公司EnSpire多标记微孔板检测仪检测分析数据。前列腺体积(PV)经腹壁B超测定，PV=0.52×左右径×前后径×上下径。前列腺症状(IPSS)评分为问卷形式，总分0～35分,轻度症状1～7分，中度症状8～19分，重度症状20～35分。患者安静状态下，于清晨测量坐位血压，分3次测量，每次间隔15 min，取平均值。

2 结 果

2.1两组患者治疗前后血脂、肾功能情况比较 两组患者治疗前后TG、TC、HDL-C、LDL-C、UA、CREA、BUN、CYC-C、HCY比较差异无统计学意义(P>0.05)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2两组患者治疗前后血清IL-6、MMP-1、CRP水平比较 常规治疗组患者治疗前后IL-6、MMP-1、CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。非那雄胺组患者治疗后IL-6、MMP-1水平均较治疗前降低(P<0.05)，CRP水平虽然较治疗前降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。非那雄胺组患者治疗后的IL-6水平较常规治疗组低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.3两组患者治疗前后tPSA、fPSA及睾酮水平比较 常规治疗组患者治疗前后tPSA、fPSA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。非那雄胺组患者治疗后tPSA、fPSA水平均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。非那雄胺组患者治疗后tPSA水平较常规治疗组低，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗后睾酮水平均较治疗前降低，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.4两组患者治疗前后PV及IPSS评分比较 常规治疗组患者治疗前后IPSS评分、PV差异无统计学意义(P>0.05)。非那雄胺组患者治疗后IPSS评分较治疗前明显改善，PV明显缩小，差异有统计学意义(P<0.05)。非那雄胺组患者治疗后IPSS评分及PV较常规治疗组降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者IPSS评分及PV比较

a:P<0.05，与治疗前比较；b:P<0.05，与常规治疗组比较

2.5两组患者治疗前后平均坐位血压值的比较 常规治疗组患者治疗前后平均坐位血压值比较差异无统计学意义(P>0.05)；非那雄胺组患者治疗后平均坐位血压(123.1±3.6)mm Hg较治疗前(127.6±4.4)mm Hg下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗前平均坐位血压值无显著差异(P>0.05)，非那雄胺组患者治疗后平均坐位血压(123.1±3.6)mm Hg较常规治疗组(127.5±4.2 mm Hg)下降，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

BPH与原发性高血压均为老年常见疾病。目前认为，血清睾酮在5α还原酶作用下转变为双氢睾酮(DHT)后，促进前列腺上皮细胞增生是前列腺增生重要的发病机制。非那雄胺为5α还原酶抑制剂，通过抑制体内睾酮向DHT的转变，降低前列腺内DHT的水平，缩小PV，改善下尿路症状，降低PSA水平，为临床治疗BPH的常用药物[4-5]。近年来，多项研究发现，炎性反应参与BPH的发生、发展。有临床研究发现，大部分BPH患者存在慢性炎症，炎症的逐渐发展可能是最终导致症状性BPH的重要原因[6]。而炎性反应具体参与前列腺增生的可能机制有：(1)炎症与微血管新生相关促进，而微血管的增生与BPH密切相关,慢性炎症产生的炎症介质可直接或间接刺激血管增生，同时新生血管通过将炎症细胞转运到局部而维持局部的炎症，给炎症增生的组织输送营养和氧气[7]。(2)炎症的进一步发展导致腺体上皮被巨噬细胞或淋巴细胞破坏，PSA从破坏或崩解的细胞中释放，释放后的PSA可促进间质和血管的增生[8]。非那雄胺能通过降低PSA水平来抑制血管新生及间质增生。IL-6、CRP作为重要的细胞炎症刺激因子，无论从全身性炎性反应还是局部免疫内环境失调方面，可能对前列腺增生的进展有一定的促进作用[9]。MMP-1由内皮细胞产生，能够降低细胞外基质成分，参与多种疾病的病理过程。

本研究显示，非那雄胺组患者治疗后PSA、IL-6、MMP-1、CRP水平较对照组明显下降，提示非那雄胺治疗能降低炎症因子的生成。炎症因子和PSA相互影响参与BPH的进展，非那雄胺能够通过降低PSA及减少炎症因子释放双重通道来改善BPH的进展。本研究发现，非那雄胺对BPH患者治疗12个月后IPSS评分减少，平均减少2.4分，PV平均缩小18%。有文献证实，服用6个月以上可使PSA水平降低50%左右[10]。

国内外均有研究提示高血压是BPH的危险因素，高血压患者的BPH患病率明显高于对照组[11-12]， 同时高血压与BPH的发生、发展有相互促进作用[13]。由于入组患者均应用了高选择性α1受体阻滞剂坦索罗辛，尽管大量临床试验证实该药物对血压影响极小，但仍不排除少量患者加用此类药物造成的清晨血压降低。本研究显示，非那雄胺组治疗后患者清晨平均坐位血压较治疗前下降，同时较对照组治疗后下降，但前者差异无统计学意义(P>0.05)，可能同样本量不足相关。笔者推测非那雄胺对血压的影响可能同下列机制相关：(1)患者PV缩小，BPH症状改善，夜尿好转，交感神经激活减少，夜间血压改善，进而清晨血压得以改善。(2)炎性反应参与高血压的发生、发展，炎症因子生成减少，动脉硬化程度减缓，血压稍降低。这些推论仍需要进一步试验来证实。

综上所述，对于BPH合并原发性高血压的患者，在常规治疗基础上加用非那雄胺治疗，在改善症状、缩小PV及降低PSA水平的同时，明显减少机体IL-6、MMP-1、CRP炎症因子的水平。由于本研究样本量小，患者服药种类，高血压年限不等等因素可能干扰研究结果，需加大样本量、细化分组及增加观察年限来进一步明确非那雄胺的疗效及BPH同原发性高血压的关系。