雪上一枝蒿毒性研究概况

天津中医药大学，天津 300193

雪上一枝蒿为毛茛科乌头属植物短柄乌头的干燥块根，有祛风除湿、活血镇痛之效，惯用于跌打骨折、风湿疼痛、瘀血肿胀等疾患，是西南地区驰名的一种治疗骨折、止痛的民间草药[1]，收载于1977年版《中华人民共和国药典》[2]，现在多个药物制剂(如雪上一枝蒿片、雪上一枝蒿速效止痛擦剂、雪上一枝蒿活络油、骨痛灵酊等)中均有使用[3]。雪上一枝蒿的主要活性成分为乌头碱、新乌头碱、雪上一枝蒿甲素、乙素、丙素、丁素、庚素等多种生物碱[4-5]，具有镇痛、抗炎、局部麻醉和抗肿瘤等药理作用[6-8]，由于本品性猛力强，长于镇痛，尤其对某些沉疴痼疾有出奇制胜之效，临床用于治疗顽固性风湿关节痛、肿瘤疼痛、牙痛、骨折肿痛、手术后痛等疗效显著。但因其具有较强的毒性，效害仅在毫厘之差，兼之其不同品种差异很大，患者个体差异也很显著，临床使用极难掌握，若使用不当或服用超量易出现严重的毒副作用，甚至引起心律失常乃至休克[9-11]。笔者通过整理有关雪上一枝蒿毒性的文献报道，对雪上一枝蒿的中毒原因、特点、机制及减毒方法进行综述，以期对雪上一枝蒿的临床安全用药提供参考。

1 雪上一枝蒿中毒事件的文献分析

通过对中国期刊全文数据库(1964～17年)、维普中文科技期刊全文数据库(1989～ 2017年)及万方数据库(1999～2017年)中雪上一枝蒿的文献报道进行调查，发现多数案例不够完整，材料不全。笔者将个案内容报道详细的资料进行分析。材料收集自1964～2016年各类医药期刊所报道的雪上一枝蒿中毒10例病案，其中未标明剂量的4例，6例标明剂量的有6例均用了大剂量[12-17]。见表1。

表1 6例应用大剂量雪上一枝蒿中毒情况比较

案例2、4与6患者于1～3 h左右死亡，其余案例均有不同程度的神经、循环、消化系统的毒性反应。目前认为的雪上一枝蒿中毒的主要原因是：①超量服用;②与酒同用;③生品内服;④擅自用药;⑤误服药物;⑥个体差异;⑦煎煮时间太短。雪上一枝蒿作治疗用药时每日用量为25～50 mg，极量为70 mg，而上述6个案例中患者一次性服入的最小剂量为200 mg，最大剂量为45 g，超过常量4～8倍以上，甚至是百倍以上；兼之案例1、2、4和5均为生品内服，案例1患者没有久煎本品。因此可认为超量服用、生品内服、与酒同服、煎煮时间过短是导致患者中毒的主要因素。此外，临床使用本品亦存在炮制、配伍等减毒制毒方法的不恰当运用，因此无法判断大剂量使用是雪上一枝蒿中毒的独立因素，如案例2中的草药医生予患者生药2g，嘱其分6～9次服完，但患者治病心切，1次顿服而中毒；案例6中的游医使用盘龙草(蜘蛛香)做为雪上一枝蒿的解药，但其仅对某些中毒症状可能有所缓解，并不能作为拮抗剂以解毒。

2 雪上一枝蒿毒性与临床应用探讨

雪上一枝蒿辛热燥烈，性猛剧毒，如用药不当或服用过量常导致毒副反应，甚至休克，为控制其毒性，保证临床用药的安全有效，需注意以下几方面。

2.1 外用为主，内服宜慎 雪上一枝蒿为乌头属植物，其原植物短柄乌头主产于云南省东川市、丽江、曲靖、昭通等地，四川省西南部亦有分布，本品始载于《科学的民间药草》，未言明其有大毒，但《云南中药志》言其:“本品剧毒，未经炮制，不宜内服。”较准确地记载了其毒性。雪上一枝蒿含有乌头碱、新乌头碱、雪上一枝蒿甲素、乙素、丙素、丁素、庚素等多种生物碱，这些生物碱既是活性成分又是剧毒成分，其所含有多种生物碱，或多或少，因品种而异，但均具有剧毒，如一般口服乌头碱0.2 mg即可中毒，3～5 mg可致死，而乌头碱煎煮时间越长，毒性越低，一般煎煮3～4 h后，乌头碱几乎全部破坏[18，19]。因此临床运用本品必须在医生的指导下，以外用为原则，选择适宜剂型，内服宜慎，久煎可减毒。如临床应用常泡酒外搽，用酒磨敷，或与其他中药配伍制成橡胶膏剂、贴剂、搽剂或涂膜剂等外用以减毒。

2.2 控制剂量，掌握用法 雪上一枝蒿毒性极大，但临床上常有使用大剂量甚或超大剂量发生中毒事件的文献报道，其中毒剂量一般为0.5～3 g，中毒可在口服后10～30 min内出现，注射用药可即刻发生，最迟者可为给药后6 h，中毒表现与乌头碱中毒相似，毒性症状主要为神经、循环、消化及呼吸系统受累的表现，如头痛头晕，口舌及全身麻木、心慌胸闷、恶心呕吐等，致死原因多为严重心律失常和呼吸麻痹[20-22]。而1977版《中国药典》规定雪上一枝蒿内服剂量为25～50 mg/次，极量为70 mg/次[2]，临床应用应从小剂量开始，逐渐加量，若需久服，应间断服用，以防蓄积中毒。使用生品时要特别注意，入丸散、酒剂则毒性较大，罗亮丞发现民间生用者常以本品一支于瓷碗中加酒或水少许磨3～4转为内服极量，过量易致中毒[23]。但是，雪上一枝蒿在一定范围内大剂量运用，使用方法得当，不仅能降低中毒事件的发生，还能取得意想不到的效果。如蒋文逸[24]根据先人经验，增其用量至8 g，加水300 mL，蜂蜜60 g，煮沸40 min以上，再下其他药，并加适量水，煎至120 mL左右1次温服。2，3服时，分别加水煎取。尽管煎服剂量大于生用吞服的100～200倍，反较生用安全，且不影响效力。

2.3 炮制规范，应用合理 不同炮制方法对雪上一枝蒿生物碱含量有显著影响，生品通过炮制可以使毒性降低，安全性增强，便于内服，利于储存。但是1977版《中国药典》未收载其炮制方法，江林等研究发现本品水煮品(用文武火煮沸2 h，水减少时则添水适量)、甘草制品、油制品和童尿制品的毒性大大降低而镇痛效果较好，其中尤以水煎品方法简便，质量较优[25]。有文献记载，使用本品须经水泡、再用甘草、黑豆煮水共煎或童尿制后，蒸熟晒干[18,26]。从目前情况来看，雪上一枝蒿没有全国统一规范的炮制工艺，炮制太过则有效成分过多流失，难以保证临床用药的有效性，炮制不足则毒性成分含量较高或比例不均，难以保证患者用药的安全性。建议根据临床用药要求的不同制定出雪上一枝蒿炮制质量的指纹图谱，由产地按统一加工方法进行炮制。此外即便使用炮制品入药，也必须严格掌握剂量和用法，无论散剂、酒剂、片剂、针剂、蜜丸或水磨成浆内服，也均有中毒的危险。

2.4 专药解毒，增效减毒 临床应用雪上一枝蒿后，使用龙胆科黄秦艽属植物黄秦艽VeratrillabailloniiFranch(金不换)，不但可拮抗不良反应，还可延长患者耐受性,提高雪上一枝蒿临床应用价值和安全性。郑蜜等[27]发现纳西族医生善用金不换水煎液解雪上一枝蒿或附子、草乌中毒。金不换为龙胆科黄秦艽的根，功能清热解毒、活络止痛、杀虫，进一步研究表明其能通过有效降低雪上一枝蒿总生物碱致大鼠的亚急性毒性作用，保护心肌细胞、肝细胞和舒张胃肠道[27]。和积恒[28]的研究也表明配伍金不换确能有效地降低雪上一枝蒿的毒性，如饮服雪上一枝蒿药酒10～20 mL半小时左右后出现急性中毒症状者5例，均以雪山金不换、玄参、生甘草配伍煎汤服用而治愈，并未采用洗胃、灌肠、补液等辅助治疗。

2.5 巧用毒药，谨防中毒 部分医家发现雪上一枝蒿出现轻度不良反应时，也可能是雪上一枝蒿发挥最佳药效的时候，如中国人民解放军第七十一医院药厂使用雪上一枝蒿注射液治疗慢性腰腿痛，局部或穴位注射10～25 mg(相当于生药重量)，最大量为50 mg，隔日1次，3次为1疗程，共治98例，治愈率占75%，但本品肌注后，疼痛部位较前加重，用药24 h后，疼肿逐渐减轻，不须作何处理，次日大减[29]。但在临床应用雪上一枝蒿，必须密切关注患者的心跳、脉搏、呼吸、血压，一旦出现如疼痛加重等中毒样排病反应时，需要与中毒相鉴别，及时减量或停药，必要时给予积极处理，以确保临床用药安全。

3 小结与展望

雪上一枝蒿具有镇痛、抗炎、局部麻醉和抗肿瘤等诸多药理作用，但是其治疗时产生的毒副作用不容忽视。如何增强或保持雪上一枝蒿生物活性，深入进行雪上一枝蒿的减毒研究，对临床用药安全非常重要。雪上一枝蒿虽然有大毒，但是通过外用为主，内服研末，控制用量、合理的炮制配伍或长时间煎煮可达到增效减毒的目的。如使用雪上一枝蒿必须通过科学规范的炮制以减毒，其减毒机制主要是在炮制过程中各种类型的原生物碱被破坏或流失，导致总生物碱含量不同程度的降低，但是如果炮制太过，水解完全，有效成分过多丢失，药效也会降低。因此如何能在炮制减毒的同时，增加有效成分的含量，保证临床用药的安全性和有效性依然是一个难题。此外，还需要将雪上一枝蒿的减毒研究与中医药理论和疾病的发病机制结合，建立科学规范的评价体系，应用现代的技术从整体、离体、细胞等多个水平对其药效成分、毒性成分，毒性机制、减毒机制等进行深入研究，筛选出减毒增效的最佳方案，才能使雪上一枝蒿安全有效的用药建立在科学的基础上。