TNF-α拮抗剂联合营养干预治疗痛风急性发作的疗效观察*

陈金记 冯自由 姚越峰 冯秋玲 黎青梅 郑精选 梁慧连杨丽萍

痛风是体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄异常导致的一种代谢性疾病，急性发作时表现为受累关节局部红肿、热、痛，严重影响膝关节功能，给患者工作和生活带来了严重影响[1]。苯溴马隆、非甾体类抗炎药、秋水仙碱、别嘌呤醇是临床治疗痛风急性发作的主要药物，但对于严重的多发性急性痛风性关节炎和痛风石沉积的患者，秋水仙碱、别嘌呤醇等药物、疗效欠佳[2]，临床仍需积极探索新的有效的痛风急性发作治疗方案。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）拮抗剂是目前临床治疗痛风急性发作的新方向，TNF-α拮抗剂通过阻断重型粒细胞聚集和炎性损伤，缓解疾病进展[3]。饮食不当在痛风的各种诱发因素位居首位，科学的膳食营养可以减少外源性嘌呤的摄入和促进尿酸的排泄，有利于缓解痛风的发作[4]。本研究中分别采用秋水仙碱和TNF-α拮抗剂（注射用重组人Ⅱ型TNF-α受体-抗体融合蛋白）联合营养干预治疗痛风急性发作，观察患者炎症反应和治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年2月-2018年6月本院收治的124例痛风急性发作患者。（1）纳入标准：①年龄≥18岁；②符合风湿病学会急性痛风性关节炎的诊断标准[5-6]；③发病至就诊时间≤48 h；④关节的疼痛数字评价量表评分≥3分。（2）排除标准：①受累关节同时患有其他关节炎；②心、脑、肝肾等重要器官严重损伤；③消化道溃疡或出血病史；④入组前3个月内服用长效非甾体抗炎药或接受过关节腔内激素注射治疗；⑤有明显的非甾体抗炎药禁忌证。按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，各62例。患者或家属均自愿签署研究知情同意书，且本研究已经院伦理委员会审核批准。

1.2 方法 （1）对照组患者均口服秋水仙碱片（生产厂家：通化百信药业有限公司，批准文号：国药准字H22022313，规格：0.5 mg/片）0.5 mg/次，2次/d。（2）观察组患者均皮下注射注射用重组人Ⅱ型TNF-α受体-抗体融合蛋白（商品名：益赛普，生产厂家：上海中信国健药业股份有限公司，批准文号：国药准字S20050058，规格：12.5 mg/支）25 mg/次，2次/周。同时给予患者个体化饮食干预，按理想体重20～25 kcal/（kg·d）供给能量，碳水化合物︰脂肪︰蛋白质≈55︰25︰20，患者能量摄入总量＜100 mg/d，饮水量为2 000～3 000 mL/d，尿量＞2 000 mL/d。两组均予低嘌呤饮食，减少食物营养因素对研究的影响。两组患者均治疗2周。

1.3 观察指标及判定标准 （1）炎性反应指标：分别于治疗前后抽取患者清晨、空腹静脉血，使用全自动生化分析测定C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、TNF-α。（2）疼痛情况：分别于治疗前后采用视觉模拟评分法（visual analogue scale/score，VAS）评估两组患者的疼痛状态，VAS评分0～10分，分值越高表示疼痛越剧烈。治疗后疼痛缓解＜25%为1度缓解，缓解25%～50%为2度缓解，缓解51%～75%为3度缓解，缓解＞75%为4度缓解，疼痛缓解=3度缓解+4度缓解。同时记录两组患者的缓解时间和疼痛控制住后又再次发作的复发率。（3）临床疗效：根据关节症状、关节功能状态、日常活动程度、血尿酸、血沉等多方面进行评定[7]。患者症状全部消失，关节功能活动恢复，实验室指标恢复正常为治愈；主要症状消除，关节功能基本恢复，实验室指标明显好转为显效；主要症状基本消除，关节功能明显好转，实验室指标有改善为有效；未达有效标准者为无效。总有效=治愈+显效+有效。

1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 观察组男33例，女29例；年龄35～75岁，平均（49.57±11.12）岁；病程1～19年，平均病程（6.13±2.02）年；血尿酸水平493.3～719.93 µmol/L，平均（636.13±69.30）µmol/L。对照 组 男35例， 女 27例；年 龄 35～75岁， 平均（50.68±11.49）岁；病程17～75年，平均病程（50.23±9.32）年；血尿酸水平503.1～720.96 µmol/L，平均（632.69±64.28）µmol/L。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后的炎性反应指标比较 治疗前，两组CRP、IL-1β、ESR、TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CRP、IL-1β、ESR、TNF-α水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

2.3 两组疼痛情况、缓解时间和复发率比较 治疗前，两组VAS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组VAS评分均显著低于治疗前，且观察组低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组疼痛缓解率高于对照组，缓解时间短于对照组，复发率低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

2.4 两组临床疗效比较 观察组总有效率为91.94%，高于对照组的75.81%，比较差异有统计学意义（ χ2=5.962，P=0.015），见表 3。

表1 两组治疗前后的炎性反应指标比较（x-±s）

表2 两组疼痛情况、缓解时间和复发率比较

表3 两组临床疗效比较 例（%）

3 讨论

痛风是尿酸钠或尿酸盐结晶从超饱和的细胞外液沉积于组织所致的一种多种病变的临床综合征，患者急性发作时多存在关节局部红、肿、热、痛等症状，治疗以迅速缓解急性关节炎症状、使血尿酸浓度恢复正常为关键和目的[8]。秋水仙碱是临床治疗痛风急性发作的常用药物，但疗效欠佳，且安全性不高[9]。因此，临床急需探索其他积极有效的痛风急性发作治疗方案。

TNF-α是一种炎性相关细胞因子，主要由巨噬细胞产生，具有促进中性粒细胞吞噬、抗感染、抗肿瘤等作用，参与机体正常的炎症反应和免疫反应。研究发现，TNF-α是痛风发作的重要因素，痛风急性发作患者血清、滑膜及骸骼关节的TNF-α表达水平均明显升高[10]。注射用重组人Ⅱ型TNF-α受体-抗体融合蛋白是目前临床应用最广泛的一种TNF-α拮抗剂，能高亲和性结合血浆中及细胞膜表面的TNF-α，抑制其与细胞的表面受体结合[11]。此外，还有研究认为TNF-α治疗诸多难治性关节炎的机制可能与TNF-α拮抗剂抑制白细胞介素-17（IL-17）、核因子κB受体活化因子配体（RANKL）等细胞因子的分泌有关[12]。IL-17、RANKL等细胞因子的高表达均可介导淋巴细胞和破骨细胞过度激活，从而导致关节滑膜、软骨损伤，引起关节疼痛[13]。但与此同时，有研究也指出，TNF-α拮抗剂对痛风患者的高尿酸血症无改善，需配合其他辅助治疗[14]。

饮食干预是近年来关于痛风研究的新方向，研究发现限制痛风患者的饱和脂肪酸摄入和适量补充维生素C，有助于改善痛风患者的高尿酸血症，降低痛风性关节炎急性发作[15]。此外，研究还发现适当的热能限制有助于改善机体的胰岛素抵抗状态，增加胰岛素分泌[16-18]。而高水平胰岛素可刺激肾小管对尿酸重吸收的增加，促进尿酸排泄。本研究中将三大营养素碳水化合物、脂肪、蛋白质按照55︰25︰20的比例进行分配。由于急性期痛风患者长期采用严格限制嘌呤的膳食容易导致营养不足并发症的发生，影响患者预后，将蛋白质供能比例提高至20%，不仅能保证患者蛋白质的摄入维持良好的营养状况，也能有效控制患者血清尿酸水平[19]。本研究结果显示，治疗后，两组 CRP、IL-1β、ESR、TNF-α 水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组疼痛缓解率及总有效率均高于对照组，缓解时间短于对照组，复发率低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果提示TNF-α拮抗剂联合营养干预治疗痛风急性发作可显著缓解患者疼痛状态和机体炎症反应，疗效显著。

综上所述，TNF-α拮抗剂联合营养干预治疗痛风急性发作可显著缓解患者疼痛状态，疗效显著，考虑与TNF-α拮抗剂抑制机体炎症反应有关，且TNF-α拮抗剂联合营养干预治疗是痛风急性发作安全有效的治疗手段，建议临床大力推广应用。