局部进展期胃癌术后雷替曲塞腹腔灌注化疗联合静脉化疗的临床研究*

刘煌 梁小芳 黄丽 席银华 卢秋良 李绍员

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率居高不下，多数病例在确诊时已属中晚期，部分患者因远处转移已无手术指征[1-2]。局部进展期胃癌是指肿瘤浸润或粘连邻近器官，不管是否存在淋巴结转移，远处转移患者除外。根治性手术是目前治疗局部进展期胃癌的主要手段，较晚期患者可通过术前新辅助化疗降期而得到手术根治[3-4]。然而局部进展期胃癌患者行根治切除术后死亡的主要原因是腹膜复发转移和肝转移，约占总体的80%以上，是影响局部进展期胃癌术后预后的最重要因素[5-6]。对于此类患者除手术治疗外还需要进行辅助治疗，目前单纯术后静脉化疗效果有限[7-8]。因此，找到一种降低癌肿局部复发而提高局部进展期胃癌患者术后的生存期的辅助治疗手段，是胃肠外科医师亟须解决的问题。笔者自2012年开始前瞻性观察雷替曲塞腹腔灌注联合静脉化疗治疗局部进展期胃癌术后患者的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年8月-2015年5月宜春市人民医院普外科收治的胃癌患者98例，均经术后病理检查明确诊断分期，其中符合入组标准46例（局部进展期胃癌患者），纳入标准：（1）初次治疗患者；（2）术前经胃镜超声、CT、病理学诊断证实为局部进展期胃癌；（3）KPS评分大于80分，无严重内脏疾病，能耐受手术及化疗治疗；（4）术前未接受过放化疗及其他抗肿瘤治疗。排除标准：（1）术前检查提示伴远处转移的胃癌患者（肝脏、肺脏、脑、骨等远处转移）；（2）术中证实肿瘤伴腹腔广泛转移或远处器官转移情况；（3）术后拒绝全身静脉化疗及腹腔化疗患者。将患者前瞻性非随机分成联合化疗组和静脉化疗组。此次研究获得本院医学伦理会同意，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 联合化疗组 在手术结束前将经100 mL 0.9%氯化钠注射液稀释后的雷替曲塞（生产厂家：南京正大天晴药业有限公司，批准文号：国药准字H20090325）2.5 mg/cm2灌注至病灶切除区域，夹毕引流管2 h后开放。于术后3周左右再次行腹腔灌注化疗，腹腔化疗结束1周左右开始静脉化疗：静脉化疗采用FOLFOX4方案[奥沙利铂（OXA）85 mg/cm2静脉滴注，2 h，d1；亚叶酸钙（LV），200 mg/cm2静脉滴注，2 h，d1、2；5-FU 400 mg/cm2，静脉注射，d1，接着给予5-FU 600 mg/cm2连续静脉输入，22 h，d1、2，每2周重复]。联合化疗方案共实施4个疗程。腹腔灌注方法：腹腔灌注前嘱患者排空小便，平卧位，取反麦氏点为穿刺点，常规消毒后，9号穿刺针垂直穿入腹腔，回抽无气体、液体及血液，患者无不适反应后，先推注20 mL 0.9%氯化钠注射液，观察液体确切进入腹腔后，再灌注雷替曲塞2.5 mg/cm2+0.9%氯化钠注射液500 mL。

1.2.2 静脉化疗组 于术后3周内实施静脉化疗采用FOLFOX4方案，共4个疗程。

1.3 观察指标 （1）两组于术前1 d和术后3、7 d早晨空腹时静脉采血，查肝功能（ALT）、肾功能（Cr）、血细胞（RBC、WBC、PLC）。（2）比较两组术后腹腔引流时间及胃肠功能平均恢复时间。（3）比较两组患者的并发症（吻合口瘘、呼吸衰竭、心律失常、切口感染、肺部感染、肠梗阻）发生情况。（4）比较两组患者的不良反应（胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害）发生情况。（5）46例患者均随访3年，通过住院、门诊、电话进行随访。术后2年内每3个月随访1次，术后第3年每半年随访1次。随访内容包括体格检查、检测血癌胚抗原（CEA）和CA-199、腹部彩超及胸部X线片检查。期间可疑复发、转移病例均经盆腔CT、全身正电子发射型CT（PET-CT）检查或纤维肠镜活检等进一步检查明确。观察并比较两组的术后复发率、转移率、3年生存率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x-±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 联合化疗组25例：男15例， 女10例， 年 龄43～67岁；TNM分期：Ⅱ期4例，Ⅲa期9例，Ⅲb期12例；病理分型：乳头转腺癌11例，管状腺癌5例，低分化癌5例，印戒细胞癌4例。静脉化疗组21例：男13例，女8例，年龄32～70岁；TNM分期：Ⅱ期3例，Ⅲa期7例，Ⅲb期11例；乳头转腺癌9例，管状腺癌4例，低分化癌4例，印戒细胞癌4例。两组年龄、性别、病理类型及分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组手术前后肝功能、肾功能、血细胞比较 术前1 d和术后3、7 d，两组的ALT、Cr、RBC、PLC比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；术前1 d和术后7 d，两组的WBC比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），但术后3 d，联合化疗组的WBC低于静脉化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.3 两组术后腹腔引流时间及胃肠功能平均恢复时间比较 联合化疗组患者术后引流时间为（7.23±0.52）d，胃肠道功能平均恢复时间为（4.75±0.63）d，静脉化疗组患者引流时间为（7.13±0.22）d，胃肠道功能平均恢复时间为（4.55±0.73）d，两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 两组围手术期并发症发生情况比较 两组围手术期并发症比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.5 两组患者化疗后不良反应比较 两组患者胃肠道反应发生率、骨髓抑制发生率、肝功能损害发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.6 两组术后复发率和转移率比较 联合化疗组患者术后局部复发率为12.0%（3/25），低于静脉化疗组的38.1%（8/21），差异有统计学意义（χ2=4.271，P=0.042）；联合化疗组的腹腔广泛转移率为8.0%（2/25），低于静脉化疗组的33.3%（7/21），差异有统计学意义（χ2=4.654，P=0.037）；联合化疗组的远处转移率为16.0%（4/25），静脉化疗组的远处转移率为14.3%（3/21），两组的远处转移率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

2.7 两组3年生存率比较 联合化疗组的3年生存率88.0%（22/25），高于静脉化疗组的61.9%（13/21），差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组手术前后肝功能、肾功能、血细胞比较（x-±s）

表2 两组围手术期并发症发生情况比较 例

表3 两组患者化疗后不良反应比较

表4 两组术后复发和转移情况比较 例

3 讨论

对于可切除的胃癌，决定其复发转移及远期生存率的最主要因素是手术治疗的彻底性及肿瘤本身的生物学行为[9]。随着多学科诊治、根治性手术技术、无瘤观念等的不断发展，胃癌患者的生存期较20世纪已有显著提高，但与日韩等国家相比仍有很大差距。其中一部分原因在于我国局部进展期胃癌占80%以上，这与日本和韩国50%～60%以早期胃癌为主要分期构成的现状有明显差别[10-11]。局部进展期胃癌肿瘤常突破浆膜层，浸润或粘连邻近器官，常伴周围淋巴结转移，术后术野微小癌灶的残留及脱落肿瘤细胞手术创面的种植是其复发及转移的重要因素之一[12]。采用腹腔灌注化疗减少手术野的残留癌细胞以降低肿瘤复发转移率已得到大部分临床医师的认可。目前临床上腹腔化疗采用的药物亦有多种，以氟尿嘧啶缓释制剂（中人氟安）最常用[13]，近年来国内部分学者在对雷替曲塞的研究中发现，其半衰期更长，毒副作用更小，应更适合经腹腔灌注化疗[14]。本文就雷替曲塞腹腔灌注化疗联合全身化疗在局部进展期胃癌治疗中的安全性及疗效进行了研究。

雷替曲塞腹腔灌注化疗的安全性研究：作为腹腔化疗药物，患者术后药物不良反应（骨髓抑制、肝功能损害）的比较；两组术后腹腔引流时间及胃肠功能平均恢复时间比较；围手术期并发症（吻合口瘘、呼吸衰竭、心律失常、切口感染、肺部感染、肠梗阻）发生率的比较是笔者关注的重点。从本研究结果可以发现，两组患者的术后腹腔引流时间及胃肠功能平均恢复时间、围手术并发症比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。药物不良反应中，两组患者的ALT、Cr、红细胞、血小板指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），而与文献[15]研究不同在于，本研究联合化疗组患者在术后第3天白细胞计数明显低于单纯静脉化疗组，其中大部分白细胞总数未低于4×109/L，不需进行特殊处理，但其中有2例患者出现白细胞总数低于3.5×109/L，高热现象，给予皮下注射重组人粒细胞刺激因子注射液（瑞白）200 µg/支，3 d后均恢复正常，未出现重度骨髓抑制表现。由此可见，关腹前使用雷替曲塞腹腔灌注化疗是安全可靠的，并不影响患者的整体术后恢复。

联合化疗的安全性研究：对于局部进展期胃癌患者，除根治性手术外还需进行辅助治疗。本课题选用目前较公认的FOLFOX4方案行术后全身静脉化疗，但即使行术后辅助化疗，仍有许多患者在无远处转移的情况下出现局部复发而导致治疗失败。大多数学者认为是手术未能完全清除肉眼无法见到的微小转移灶和残留灶所致。所以，要达到改善局部进展期胃癌患者预后的目的，全身化疗联合腹腔化疗药物的灌注应该是可以选择的方法。但化疗药物的联合应用，在加强杀灭肿瘤细胞的同时，必然会加重其对人体的毒副作用。所以需要临床医师选择合适的腹腔灌注化疗药物。雷替曲塞作为一种新型抗肿瘤药物，可直接抑制胸苷酸合成酶活性，干扰癌细胞DNA合成，达到抗肿瘤的目的，并且该药物长期在细胞内潴留，可以长时间（半衰期198 h）发挥作用[16]。此前已有采用雷替曲塞作为5-FU替代物与奥沙利铂联合用于大肠癌、胃癌、乳腺癌的术后化疗的研究[17-19]，本研究采用术后雷替曲塞腹腔灌注化疗联合静脉化疗的辅助化疗办法，结果显示：两组患者胃肠道反应发生率、骨髓抑制发生率、肝功能损害发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。说明患者术后联合化疗与单纯静脉化疗比较，对患者骨髓、肝肾功能、胃肠道反应均无明显影响。雷替曲塞腹腔灌注化疗的近期不良反应主要为Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制，轻度恶心、呕吐；腹痛、腹胀、低热经对症处理后均正常，随访期间均未发现相关严重的化学性腹膜炎和肠梗阻并发症。当然，为安全起见，笔者采取雷替曲塞腹腔灌注化疗1周后行全身静脉化疗的办法，这可能减轻了一部分联合化疗所引起的毒副作用。

联合化疗的疗效研究：由于对患者手术根治情况和根治术后化疗方案的不同，局部进展期胃癌术后复发和腹腔、远处转移的结果亦有差异，有研究表明，对于进展期胃癌，即使施行了胃癌根治性手术，仍有50%～70%的患者可发生癌肿复发[20]。术后复发的类型可分为：（1）残胃或手术野（包括淋巴结）局部复发；（2）腹膜种植性复发；（3）血源性转移性复发。临床上，往往以一种复发类型为主，可伴有其他类型同时存在。局部进展期胃癌患者术后复发的类型以腹膜种植复发为常见，依次为残胃或手术野淋巴结、血源性转移所致的肝脏等处复发。首次根治性手术至复发的平均间期为18.1个月，而确诊术后复发至死亡的平均间期仅为7.3个月，所以局部进展期胃癌患者术后癌肿复发是影响患者长期生存的主要因素[21]。本研究联合化疗组3年复发率明显低于静脉化疗组（P＜0.05），并且证明联合化疗组可明显降低患者术后区域淋巴结复发及腹膜种植性复发的概率。分析其原因可能在于：腹腔内雷替曲塞灌注治疗可使腹腔内聚集较高的化疗药物浓度，其浓度聚集在腹膜各处，超出静脉给药浓度近4倍；并且雷替曲塞在腹腔半衰期为1周余，通过这种高浓度长时效的对腹腔内游离癌细胞（free cancer cells，FCC）的持续杀灭作用，达到预防局部复发及治疗的效果。但本研究两组的远处转移率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。总体而言，联合化疗组通过降低癌肿术后局部复发使得患者术后3年的总生存率显著高于静脉化疗组（P＜0.05）。

综上所述，局部进展期胃癌术后的患者早期行雷替曲塞腹腔灌注化疗，再加以联合化疗，其疗效优于单纯静脉化疗，而且不管是雷替曲塞腹腔灌注化疗还是联合全身静脉化疗，其化疗毒副反应多可耐受，是一种安全、有效的治疗方法。