坦度螺酮联合小剂量奥氮平治疗焦虑症伴失眠患者的临床对照*

张子盈 詹潮勇 李华静

近些年国内大型流行病学调查结果显示，综合医院焦虑抑郁症患者的患病率高达10%[1]，其中多数患者存在明显躯体症状，因此，焦虑抑郁症患者基本会行躯体检查。而早在20多年以前，据国外调查显示，相比于无焦虑抑郁症患者，患有焦虑抑郁症患者出现躯体症状的概率明显更大[2]。失眠是焦虑症患者常见的伴随症状之一，焦虑会引起患者失眠，而失眠又会加重患者的焦虑程度，如此恶性循环，最终严重影响患者生理及心理健康[3]。本案在利用坦度螺酮治疗患者焦虑症的同时联合小剂量奥氮平治疗患者失眠症状，取得了良好的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年8月-2018年7月本院收治的100例焦虑症伴失眠症状的患者为研究对象，纳入标准：与中国精神障碍分类与诊断标准第三版（CCMD-3）中焦虑障碍相关诊断标准相符，HAMA评分不低于14分，且伴随失眠障碍。排除标准：存在器质性疾病、精神疾病、酒精或药物依赖、由于其他精神疾病引起焦虑障碍等患者。按照随机数字表法将其分为对照组和研究组，每组50例。本研究经本院医学伦理委员会批准通过，患者及其家属知晓本案研究内容并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组给予坦度螺酮（生产厂家：四川科瑞德制药有限公司，批准文号：国药准字H20050328） 治 疗，3次 /d，10 mg/次； 研 究 组在对照组基础上加小剂量奥氮平（生产厂家：江苏豪森药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20010799）治疗，每晚睡前口服2.5 mg。所有患者治疗时间均为6周。

1.3 观察指标与评判标准 观察两组患者治疗前与治疗1、2、6周的焦虑及睡眠变化情况，比较两组患者的临床疗效。（1）焦虑情况以汉密尔顿焦虑量表（HAMA）量表进行评价，得分越高，表明焦虑程度越严重；睡眠变化情况以匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）进行评价，得分越高表明睡眠质量越差。两量表均由2名经一致性培训的精神病学副主任护师职称的护理人员进行评定。（2）临床疗效评判标准：HAMA评分减少率超过70%为显效；HAMA评分减少率25%～70%为有效；HAMA评分减少率低于25%为无效。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4 统计学处理 利用统计学软件SPSS 17.0对所得数据进行分析，计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 对照组男22例，女28例；年龄18～50岁，平均（37.3±2.5）岁；病程2个月～12年，平均（3.2±1.1）年；文化程度：大学及以上26例，高中13例，初中7例，小学及以下4例。研究组男23例，女27例；年龄20～51岁，平均（38.1±2.3）岁；病程1个月～10年，平均（3.1±1.3）年；文化程度：大学及以上25例，高中12例，初中8例，小学及以下5例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组患者治疗前后焦虑情况变化比较 治疗前，两组患者的HAMA评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗1周后，两组的HAMA评分均低于治疗前（P＜0.05），但两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后，两组的HAMA评分均低于治疗前及治疗1周后，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗6周后，两组的HAMA评分均低于治疗前和治疗1、2周后，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.3 两组患者治疗前后失眠情况变化比较 治疗前，两组患者的PSQI评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗1周后，两组的PSQI评分均低于治疗前（P＜0.05），但两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后，两组的PSQI评分均低于治疗前及治疗1周后，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗6周后，两组的PSQI评分均低于治疗前和治疗1、2周后，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

2.4 两组患者临床疗效比较 研究组患者的临床治疗总有效率为92.00%，高于对照组的78.00%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

3 讨论

焦虑本是人们常见的一种情绪状态，普通的焦虑情绪属人机体的一种保护性反应[4]。因担心某事而去做以减轻焦虑情绪程度的属生理性焦虑，但若焦虑程度严重，且其与客观事实及处理存在明显不符现象或焦虑状态持续时间较长，则会慢慢转化为病理性焦虑，从而引发焦虑症[5]。焦虑症的发生受多方面因素的影响，包括遗传因素、不良事件的发生、个性特征、应激因素、躯体疾病等[6]。近些年来，伴随人们工作及生活节奏的不断加快，人们的精神压力不断增大，焦虑症的发生率逐年上升，发病人数不断增加且发病人群年龄阶段正趋于年轻化[7]。焦虑症患者发病后极易出现精神性及躯体性障碍，严重影响患者日常工作与生活，部分患者甚至会出现自伤、自杀行为。焦虑与失眠还会发生相互作用，患者存在焦虑情绪，会影响其睡眠质量，严重的就会导致患者失眠；而睡眠不足、睡眠质量不好又会影响患者的情绪，致患者产生焦虑症状[8]。

表1 两组患者治疗前后HAMA评分比较[分，（x-±s）]

表2 两组患者治疗前后PSQI评分比较[分，（x-±s）]

表3 两组患者临床疗效比较 例（%）

以往对于焦虑症患者，在治疗过程中多关注缓解患者焦虑症状，文献[9]研究报道，失眠会加大焦虑症的发病及复发风险，导致患者出现自伤、自杀现象，因此，即使可有效改善患者焦虑症状，焦虑伴失眠患者仍存在较大的自伤、自杀风险。并且，焦虑症患者的残留症状即有失眠这一表现，在发病过程中或病情得到缓解后，失眠仍是焦虑症患者持续表现的残余症状之一[10]。因此，针对焦虑症患者，不仅要重视改善患者的焦虑症状，而且还要注重改善患者的睡眠质量，消除患者失眠症状，以提高患者生活质量，并改善患者的远期预后[11]。

文献[12]研究认为，焦虑症的神经生物机制主要在于中枢神经元突触间隙的5-HT与去甲肾上腺素递质浓度下降。传统抗焦虑药物中含苯二氮 类药物，可有效对抗焦虑症状[13]，但患者的药物依赖性强，部分患者甚至出现成瘾性，且患者对此类药物存在一定固执观念，药物依从性较差，导致治疗周期延长，这更加大了患者的药物依赖风险。坦度螺酮是一种新型抗焦虑药物，其可选择性地作用于脑内的5-HT1A受体，通过下调突触前膜5-HT1A自身受体密度发挥作用，平衡5-HT1A与5-HT2A，有效对抗焦虑症状[14]。同时，坦度螺酮还具有一定的抗抑郁作用。由于基本不会作用于5-HT1A以外的受体，服用坦度螺酮发生不良反应的概率极低，安全性较高[15]。据文献[16]研究报道，坦度螺酮的抗焦虑效果与苯二氮 类药物阿普唑仑疗效相当。坦度螺酮药物副作用较小，避免了患者对药物产生依赖性，近年的应用越来越广泛，但是起效慢[17]，发挥作用所需的时间较长，通常要半个月后才能充分发挥作用，在此期间，患者焦虑症极可能复发，失眠症状也可能会加重。

奥氮平是一种新型的非典型抗精神病药物，其可对5-HT、多巴胺、胆碱等产生拮抗作用，不仅可应用于治疗精神疾病，而且还可应用于治疗失眠[18]。当前临床研究已证实，人体的睡眠与5-HT有着密切的联系，脑孤束核、中缝核、杏仁核、海马等处的5-HT与神经纤维均会影响人体的睡眠调节功能，同时，5-HT还与人体的情感障碍存在一定联系。经研究发现，奥氮平可阻断多种神经递质受体，多巴胺能 D1、D2、D3、D4，5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6受体，肾上腺素能α1受体等，且奥氮平的5-HT2A受体亲和力较多巴胺要明显更强，其还可增加接受选择性血清素，并吸收抑制剂类药物，以治疗连贯性失眠。据临床研究表明，奥氮平可阻滞5-HT2A/5-HT2C受体，从而实现增加慢波睡眠的目的，进而可延长患者睡眠时间，缓解患者失眠症状。临床实践也证明，应用奥氮平确实可有效延长患者睡眠时间，保证患者睡眠质量，而患者睡眠质量的提高又有利于改善患者不良情绪[19]。

本研究比较了单纯使用坦度螺酮与坦度螺酮联合小剂量奥氮平治疗焦虑症伴失眠症状的临床效果，结果显示，相比于单纯使用坦度螺酮进行治疗的对照组，利用坦度螺酮联合小剂量奥氮平进行治疗的研究组的临床治疗总有效率明显更高（92.00%vs 78.00%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。由此可见，联合用药的治疗效果明显更佳。分析其原因，奥氮平可帮助患者有效治疗失眠症状，有利于患者情绪的平稳，从而有效缓解患者焦虑症状，取得良好疗效。另外本研究结果还显示，两组经治疗后的HAMA及PSQI评分较治疗前均有所下降，虽然治疗1周的评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），但研究组治疗 2、6周后的 HAMA及PSQI评分均明显低于对照组（P＜0.05），此提示，经治疗，患者焦虑及失眠症状明显改善，且联合用药的改善效果更好。分析其原因，在治疗的过程中，将坦度螺酮与小剂量奥氮平联合使用，一方面缩短了药物的显效时间，使药物能在短期内迅速发挥其对抗焦虑的作用，从而有效缓解患者焦虑症状，同时小剂量奥氮平本身具有改善患者失眠症状的效果，当患者失眠症状得到改善后，患者的焦虑情绪也得到了缓解，从而促进了患者焦虑情绪的逐步消除；而患者焦虑情绪的缓解又反作用于患者睡眠，有效消除了患者失眠症状，改善了患者睡眠质量，两者相互促进，形成良性循环，最终使得患者焦虑及失眠症状均消失[20]。需要注意的是，在服药初期，受药物副作用影响，部分患者可能会出现不良反应，患者应及时咨询医生，避免盲目恐慌，通常地，患者的不良反应会在服药1周左右消失。

综上所述，针对焦虑症伴失眠患者，相比于单纯使用坦度螺酮进行治疗，联合使用小剂量奥氮平的临床疗效更佳，可更快且有效缓解患者焦虑及失眠症状，提高焦虑症患者生活质量，并减少不必要的医疗资源的浪费，值得在临床中推广应用。