金水宝胶囊与恩替卡韦联合治疗对慢性乙肝患者肝纤维化和天然免疫功能的影响研究

鲁天瑜 黄红连 郑奕

免疫反应介导的肝损伤可导致慢性乙肝的发生。人体在感染乙型肝炎病毒(HBV)后出现的不同结局由其自身天然免疫不同而决定［1,2］。天然免疫应答功能受损或者受到抑制的患者, HBV感染后出现慢性化过程致肝纤维化甚至肝硬化。抗HBV药物恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物, 使HBV的复制得到显著抑制, 已广泛应用于临床［3］。金水宝胶囊主要由蝙蝠蛾拟青霉Cs-4组成, 可增强天然免疫, 减少肝内纤维化的发生［4,5］。本研究对慢性乙肝患者采用金水宝胶囊联合恩替卡韦治疗, 疗效显著, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2015年12月～2017年2月收治的46例慢性乙肝患者, 随机分为对照组(21例)和研究组(25例)。其中, 对照组平均年龄(38.4±5.1)岁, 平均病程(6.9±1.1)年, 病情程度：中度18例, 轻度3例；研究组平均年龄(40.7±6.0)岁, 平均病程(7.4±1.3)年, 病情程度：中度24例, 轻度1例。两组患者年龄、病程、病情程度等一般资料比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 所有患者均为首次发病, 且符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》的诊断标准［6］；血清谷丙转氨酶(ALT)升高且＞正常值上限2倍；血清HBV-DNA＞2×104IU/ml；乙肝表面抗原(HBsAg)阳性＞6个月；未使用任何抗病毒药物；告知患者研究目的及流程, 并取得患者及家属同意, 签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 恶性肿瘤者；合并内分泌、呼吸、心血管等系统疾病者；因药物性肝病、自身免疫性肝炎、酒精性肝病等原因导致的肝损伤［7,8］。

1.3 方法 两组患者均给予常规对症支持及保肝治疗, 对照组患者给予恩替卡韦治疗, 10 mg/次, 1次/d, 口服。研究组患者给予恩替卡韦联合金水宝胶囊治疗, 恩替卡韦10 mg/次,1次/d, 口服；金水宝胶囊3粒/次, 3次/d, 口服。两组患者均治疗4个月。

1.4 观察指标 比较两组患者治疗前后血清肝纤维化指标和免疫功能指标。①血清肝纤维化指标：包括IVC、PⅢP、LN、HA水平。采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测肝纤维化指标。②免疫功能指标：包括IL-12和IL-18水平。采用ELISA联合酶标仪测定免疫功能指标。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标比较 治疗前,两组患者PⅢP、IVC、LN和HA水平等指标比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后, 两组患者PⅢP、IVC、LN和HA水平等指标均低于治疗前, 且研究组显著低于对照组, 差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组患者治疗前后免疫功能指标比较 治疗前, 两组患者IL-12和IL-18水平比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后, 两组患者IL-12和IL-18水平均显著高于治疗前,且研究组患者显著高于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表1 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标比较( ±s, μg/L)

表1 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标比较( ±s, μg/L)

注：与对照组治疗后比较, aP＜0.05；与本组治疗前比较, bP＜0.05

组别 例数 时间 PⅢP IVC LN HA对照组 21 治疗前 40.65±2.68 124.08±19.71 156.64±24.17 219.67±101.31治疗后 16.33±1.36b 89.82±16.12b 115.85±17.13b 136.75±103.42b研究组 25 治疗前 39.41±3.21 112.21±20.34 149.52±26.04 221.98±73.43治疗后 11.25±2.84ab 61.32±16.85ab 86.14±41.72ab 75.74±88.54ab

表2 两组患者治疗前后免疫功能指标比较( ±s, pg/ml)

表2 两组患者治疗前后免疫功能指标比较( ±s, pg/ml)

注：与对照组治疗后比较, aP＜0.05；与本组治疗前比较, bP＜0.05

组别 例数 时间 IL-12 IL-18对照组 21 治疗前 0.944±0.060 0.524±0.080治疗后 1.587±0.160b 1.218±0.090b研究组 25 治疗前 0.643±0.020 0.455±25.720治疗后 3.280±1.400ab 3.812±0.040ab

3 讨论

我国是慢性乙型肝炎感染高发地区, 约有＞3000万的慢性乙型肝炎患者, 乙型肝炎病毒携带者＞1.2亿［9］。对乙肝患者的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化与对症治疗。其中抗病毒治疗是关键。目前, 国内外常用抗病毒药物分为干扰素和核苷类似物两类［10］。后者如恩替卡韦等。

以往有研究表明, 大鼠四氯化碳实验性肝纤维化肝内胶原的沉积可通过人工虫草菌丝得到有效抑制［11,12］。还有研究表明, 冬虫夏草菌丝可促进胶原降解, 从而起到显著的抗肝纤维化作用。金水宝胶囊是天然冬虫夏草的替代品, 主要成分为蝙蝠蛾拟青霉Cs-4。

在乙肝治疗中, 肝纤维化治疗十分重要。采用金水宝胶囊治疗可保护肝脏, 有效缓解恩替卡韦对患者肝脏的损害,加快患者肝脏解毒功能, 加速患者蛋白质合成, 有效恢复患者肝脏脂肪代谢［13］。本研究患者均采用恩替卡韦进行抗病毒治疗, 明显降低HBV-DNA水平, 可有效抗病毒, 为抗肝纤维化及修复肝细胞炎症的修复提供有利条件。本研究结果显示, 治疗后, 研究组患者PⅢP、IVC、LN和HA水平等指标均显著低于对照组, 差异均有统计学意义(P＜0.05)。说明金水宝胶囊联合恩替卡韦治疗具有良好的抗肝纤维化效果,可明显减轻肝纤维化程度, 有效抑制肝纤维化进展。

免疫学发现, 人体在受到HBV感染后, 可出现不同的结局, 是由于天然免疫应答不同的结果。HBV感染后与肝细胞表面的病原识别受体等结合, 调控和诱导细胞进入抗病毒状态, 激活如树突细胞和Kupffer细胞产生IL-12, IL-18和其它细胞因子［14］。其中IL-12和IL-18可进一步诱导自然杀伤细胞(NK)和自然杀伤T细胞［15］。急性乙肝潜伏期的早期可检测大量循环NK细胞, HBV-DNA水平下降后可出现NK细胞数量下降。T淋巴细胞可分为Th1和Th2细胞, 慢性乙型病毒性肝炎(CHB)发病与Th1和Th2型细胞功能失衡密切相关, 在宿主抵抗病毒感染中十分重要。

恩替卡韦作为一种强效选择性鸟嘌呤核苷类类似物可抑制HBV-DNA正链合成、HBV聚合酶反转录和启动, 从而抑制HBV复制的作用。此外, 中医理论有“肝肾同源”之说,中医学理论认为机体正气不足可导致机体天然免疫功能低下, 其根源为肾气不足, 天然免疫功能与慢性乙肝形成相关。冬虫夏草是一种名贵中药, 富含甘露醇、氨基酸、脂肪酸、多糖和多种微量元素等, 性味甘平, 入肺、肾经, 具有益精气、补虚损、益肺肾的功效, 金水宝胶囊是一种人工发酵培养的冬虫夏草菌粉, 与天然虫草具有相似的药理作用和化学成分,可调节天然免疫功能［16-18］。本研究结果显示, 治疗后, 两组患者IL-12和IL-18水平均显著高于治疗前, 差异有统计学意义(P＜0.05)。说明单用恩替卡韦或金水宝胶囊联合恩替卡韦均可有效提高免疫功能。治疗后, 研究组患者IL-12和IL-18水平均显著高于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。说明金水宝胶囊与恩替卡韦在增强机体免疫功能方面具有协同作用。

综上所述, 金水宝胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙肝患者疗效显著, 可有效抑制肝纤维化, 提高免疫功能, 值得临床推广。