丁苯酞治疗早期前部缺血性视神经病变的疗效观察

左晶，洪德健，魏伟，周欣，陶康

前部缺血性视神经病变 （anterior ischemic optic neuropathy，AION）是由于睫状后短动脉循环障碍造成的视神经供血不足，视神经缺血缺氧导致患者的视力及视野等视功能出现急性损伤，中医将该病归于“暴盲病”范畴。本病在50～60岁中老年人中较为常见，尤其是患有高血压病、高脂血症、动脉硬化及颈动脉粥样斑块形成的人群[1]。大部分患者的视功能损伤都是因为视神经的死亡具有不可逆性，虽经过积极救治仍无法挽回该病导致的大部分视力及视野损害，且部分早期患者在治疗过程中病情仍有加重倾向[2]。本课题采用脑卒中治疗药物芹菜籽提取物左旋芹菜甲素人工合成物丁苯酞治疗早期非动脉炎性AION，并与常规治疗药物进行疗效对比，旨在探讨丁苯酞对本病的治疗优势。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2014年1月至2017年12月于江苏省中医院眼科经眼底血管荧光素钠造影（FFA）诊断为非动脉炎性AION的患者51例（51只眼，均为单眼发病），其中男性患者32例，女性患者19例，年龄在54～71岁，平均（62.33±5.27）岁。其中视盘上半部缺血病变42只眼，视盘下半部缺血病变9只眼；患者中合并患有高血压病46例，高脂血症23例，糖尿病8例；脑部影像学检查提示脑梗患者27例，颈动脉彩超显示患侧或双侧颈内动脉斑块形成者38例。参照《中医病证诊断疗效标准》对该组患者行中医辨证分析，其中证属肝阳上亢者17例，肝郁气滞者24例，阴虚火旺者6例，气血两虚者4例。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照 《临床诊疗指南：眼科学分册》中AION的诊断标准：患眼上方或下方暗影遮挡，视力不同程度减退等症状；患眼不同程度的相对传入性瞳孔障碍；眼底检查局限性或全视盘轻度水肿，边界不清，病变区视盘颜色淡，盘周可见少量条状、火焰状出血；视野检查出现与生理盲点相联的扇形或象限性视野缺损；FFA显示早期缺血区视盘充盈迟缓，晚期出现强荧光或荧光素渗漏。

1.2.2 纳入标准 符合上述诊断标准且最佳矫正视力在0.3以上；血清红细胞沉降率和C反应蛋白检查结果在正常范围；病程不超过2 w且此前未接受其他相关治疗；屈光介质不影响眼底观察；受试者知情并自愿签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 存在影响视觉或眼底检查的其他眼部疾病（角膜瘢痕、葡萄膜炎、白内障、青光眼及其它眼底疾病等）和眼部感染性疾病（细菌性结膜炎、角膜溃疡等）；依从性差或因智力等因素不能配合相关检查者；对本研究药物过敏者。

1.3 研究方法

1.3.1 分组 将纳入研究的51例患者随机分为治疗组和对照组，其中治疗组24例，对照组27例。

1.3.2 治疗方案 治疗组予丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041）100 ml（丁苯酞 25 mg）静滴，每日 1 次，连续10 d后，改口服丁苯酞胶囊（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299）0.2 g，每日3次，连续20 d；对照组予丹参注射液（四川升和制药有限公司，国药准字 Z51021303）20 ml，每日 1次，连续10 d后，改口服丹参片（上海雷允上药业有限公司，国药准字Z31020192）4片，每日1次，连续20 d。1个月为1个疗程，治疗周期为1个疗程。治疗过程中2组均配合口服醋酸泼尼松片30 mg，每日1次，甲钴胺片0.5mg，每日3次，有高血压病、高脂血症、糖尿病、颈动脉硬化粥样斑块形成者服用相应药物治疗。

1.4 观察指标及检测时间

中心视力检查：采用国际标准视力表检查患眼最佳矫正视力。

视野检查：采用Humphrey740视野仪 （德国Zeiss公司）检查患眼30°视野。

视盘检查：采用OCT5000（德国Zeiss公司）检查患眼视盘周围视网膜纤维层厚度变化。

视觉诱发电位检查：采用Q450视觉电生理检测系统（德国Roland公司）检查患者VEP变化。

观察时间：于治疗开始前及治疗开始后第3 d、10 d、20 d及30 d时对患者行上述项目检查。

1.5 统计学方法

采用SPSS13.0统计学软件进行分析处理，各项检查结果以均数±标准差（）表示，采用 t检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义，P＜0.01为显著差异。

2 结果

2.1 2组治疗前后各项观察指标改变比较

对照组治疗30 d后与治疗前比较，视野MS、视盘RNFL、P100振幅和潜时改变方面存在统计学差异（P＜0.05）；视力及视野MD改变方面无统计学差异（P＞0.05）。见表 1-6

治疗组治疗30 d后与治疗前比较，视力、视野MS和MD、视盘RNFL、P100振幅和潜时改变方面均存在统计学差异（P＜0.05）。见表1-6

2.2 2组患者治疗前后最佳矫正视力改变比较

治疗组与对照组在视野MS改善方面于治疗10 d后即出现差异（P＜0.05），而中心视力改善及视野MD改变方面无差异（P＞0.05）；治疗 20 d和治疗30 d后2组间视力及视野MD改变出现差异（P＜0.05），视野MS 呈显著差异（P＜0.01），见表 1-3。

2.3 2组患者治疗前后视盘RNFL及VEP检查P100波改变比较

表1 2组患者治疗前后logMAR视力（）

表1 2组患者治疗前后logMAR视力（）

注：*治疗组和对照组比较有统计学差异 （P＜0.05）；#治疗前和治疗后比较有统计学差异（P＜0.05）

分组 治疗前 治疗后3 d 10 d 20 d 30 d治疗组 0.36±0.14 0.38±0.11 0.35±0.11 0.22±0.08*#0.18±0.11*#对照组 0.34±0.10 0.35±0.15 0.34±0.13 0.26±0.12 0.23±0.15 t值 1.871 1.968 0.710 2.317 2.137 P值 0.067 0.055 0.481 0.025 0.017

表2 2组患者治疗前后视野平均光敏感度（，单位：dB）

表2 2组患者治疗前后视野平均光敏感度（，单位：dB）

注：*治疗组和对照组比较有统计学差异 （P＜0.05）；#治疗前和治疗后比较有统计学差异（P＜0.05）

分组 治疗前 治疗后3 d 10 d 20 d 30 d治疗组 14.01±3.51 14.22±4.25 16.15±3.92*17.93±4.32*19.88±5.02*#对照组 13.87±3.72 14.03±4.62 14.33±4.27 15.05±4.86 16.27±3.90#t值 1.361 1.125 2.135 2.928 3.293 P值 0.181 0.272 0.038 0.005 0.002

表3 2组患者治疗前后视野平均缺损（，单位：dB）

表3 2组患者治疗前后视野平均缺损（，单位：dB）

注：*治疗组和对照组比较有统计学差异 （P＜0.05）；#治疗前和治疗后比较有统计学差异（P＜0.05）

分组 治疗前 治疗后3 d 10 d 20 d 30 d治疗组 12.82±2.66 13.74±3.83 12.85±3.77 10.25±4.28*10.01±0.81*#对照组 13.12±2.54 13.59±4.01 13.49±3.64 12.96±3.55 12.42±3.79 t值 0.624 1.290 0.941 2.214 2.182 P值 0.550 0.203 0.398 0.028 0.031

治疗10 d及20 d时，治疗组视盘RNFL及VEP检查P100波振幅及潜时改善方面较对照组存在差异（P＜0.05）；治疗 20 d后，治疗组视盘 RNFL对比治疗前有显著差异（P＜0.01）；治疗 30 d后，视盘 RNFL及VEP 结果已无差异（P＞0.05），见表 4-6。

3 讨论

由于AION的病理机制为供应视盘的睫状后短动脉循环障碍导致视盘供血不足，视神经发生缺血性水肿进而坏死。故目前西医治疗多予改善眼底血管循环、减轻视神经水肿、保护营养视神经为主，并针对发病诱因进行治疗，临床上多采用皮质类固醇药物、维生素B12、复方樟柳碱或其他具有活血化瘀功效的中药制剂联合治疗[3]。虽然缺血区视神经血供在经过治疗后有重新恢复的可能，但因早期视神经缺血性水肿坏死，缺血区视神经出现萎缩，相应视野区域损伤及部分视力损伤常具有不可逆性，因此如何将本病对视功能造成的永久性损伤降低到最小是治疗的关键，故病变早期对视神经血供的改善和对视神经细胞的保护显得尤为重要。本病因视力下降骤然发生而外眼端好，眼底检查可见患眼目系发生相应病变，故在中医属于“暴盲病”范畴。因《灵枢·经脉》篇云：“肝足厥阴之脉……属肝，络胆……联目系”，《黄帝内经太素·脏腑气液》曰：“肝脉足厥阴上顽颡也，连目系，故得通于目系”，故主张目系属肝。本病因病变部位位于目系，故认为多与肝脏功能失调有关，治疗也多从肝论治[4]。本组51例患者进行中医辨证分析发现，证属肝阳上亢及肝郁气滞者有41例，其余阴虚火旺和气血不足者多表现有目花、目干、肢麻、胁隐痛等肝阴亏虚或肝血亏虚的证候。

表4 2组患者治疗前后视盘周围视网膜厚度改变（，单位：μm）

表4 2组患者治疗前后视盘周围视网膜厚度改变（，单位：μm）

注：*治疗组和对照组比较有统计学差异（P＜0.05）；#治疗前和治疗后比较有统计学差异（P＜0.05）

分组 治疗前 治疗后3 d 10 d 20 d 30 d治疗组 280.20±45.17 283.31±44.36 192.57±58.72* 137.07±62.71* 134.51±35.37#对照组 275.84±47.92 275.98±51.83 223.90±53.88 189.38±59.60 140.01±31.87#t值 0.254 1.209 2.218 4.028 0.426 P值 0.800 0.272 0.031 ＜0.001 0.359

表5 2组患者治疗前后视觉诱发电位P100波振幅（，单位：μV）

表5 2组患者治疗前后视觉诱发电位P100波振幅（，单位：μV）

注：*治疗组和对照组比较有统计学差异（P＜0.05）；#治疗前和治疗后比较有统计学差异（P＜0.05）

分组 治疗前 治疗后3 d 10 d 20 d 30 d治疗组 4.85±1.61 5.26±1.75 7.80±2.25* 9.47±1.96* 9.85±2.07#对照组 4.69±1.52 5.17±1.67 6.03±1.82 7.24±2.31 9.29±1.61#t值 0.939 0.369 2.102 2.133 1.815 P值 0.352 0.713 0.041 0.038 0.076

表6 2组患者治疗前后视觉诱发电位P100波潜时（，单位：ms）

注：*治疗组和对照组比较有统计学差异（P＜0.05）；#治疗前和治疗后比较有统计学差异（P＜0.05）

分组 治疗前 治疗后3 d 10 d 20 d 30 d治疗组 134.21±11.24 126.81±13.50 101.25±15.67* 92.74±15.06* 93.28±12.28#对照组 129.86±13.33 123.96±14.36 117.39±14.21 108.32±15.75 97.55±13.11#t值 1.351 1.027 2.053 2.029 0.435 P值 0.183 0.309 0.045 0.048 0.667

本研究采用芹菜籽提取物左旋芹菜甲素人工合成物丁苯酞治疗早期AION。芹菜入药可见于《本草纲目》，其曰“芹有水芹、旱芹，……，旱芹生平地……”。《本草推陈》认为旱芹“治肝阳头昏，面红目赤……”，现代认为旱芹入肝经，味甘、辛、微苦，性凉，无毒，具有平抑肝阳，祛风利湿功效[5]。药理学研究显示芹菜中可提取出多种化学成分，包括芹菜素、芹菜甙、有机酸、胡萝卜素等，其中芹菜素具有降血压、镇静、抗菌、抗氧化和利尿等作用[6]。丁苯酞是芹菜籽提取物左旋芹菜甲素的人工合成消旋体，是国产新型抗脑缺血新药，对于缺血性卒中的治疗具有很好的临床效果。丁苯酞可以阻断缺血性脑卒中所致的多个病理环节，增加缺血区脑灌注，改善微循环，减轻脑水肿，增加抗氧化作用，减轻炎症反应[7]。目前已经广泛应用于脑卒中、血管性痴呆、一氧化碳中毒等脑神经疾病治疗[8-10]。由于AION也是因缺血造成的神经细胞损伤进而影响神经功能的疾病，故本研究中我们尝试使用丁苯酞治疗AION已改善眼底循环障碍，对照组选用丹参注射液（片）以进行疗效对比。

本研究显示丁苯酞在AION治疗早期可以迅速减轻视神经水肿，从而改善视神经传导功能，进而提高患者视力改善视野损伤。虽然与对照组相比在治疗30 d后，2组的视盘RNFL差异已不存在统计学意义，但正因为早期丁苯酞减少了视神经水肿的时间，对后期视功能最大程度的恢复起到了积极作用，使实验组和对照组之间视力及视野恢复对比存在差异。根据其治疗脑卒中病变的原理推测，丁苯酞发挥上述治疗优势的原因可能是丁苯酞具有增加视盘缺血区表面毛细血管灌注，改善局部血供，减轻细胞水肿；其抗氧化作用可减轻缺血造成的炎症反应进而保护神经细胞。

通过研究显示，丁苯酞治疗早期AION具有显著的疗效，对于病程较长的AION患者是否具有同样作用需要进一步观察，其确切的作用机理也有待相关的实验研究。同时丁苯酞能否治疗其他类型的缺血性眼底病变如糖尿病视网膜病变、缺血型视网膜静脉阻塞，甚至视网膜动脉阻塞，也值得进一步临床研究。