益气固肾明目方治疗脾肾阳虚型难治性葡萄膜炎黄斑水肿的临床研究

刘健 ,邢凯 ,周尚昆,张励,亢泽峰,刘洁,褚文丽,王元兴,张丛青 ,陈水灵

葡萄膜炎黄斑水肿 （uveitis macular edema，UME）是葡萄膜炎最严重的并发症之一，主要由多种炎症因子释放引起血视网膜屏障破坏引起[1]。糖皮质激素、免疫抑制剂是目前治疗非感染性UME的首选方案，而部分UME患者经初始治疗数月后若炎症控制不良，黄斑反复水肿，视力改善不佳，即形成难治性 UME（refractory uveitis macular edema，RUME）[2-3]。长期服用糖皮质激素易出现股骨头坏死、肝肾功能损伤、代谢异常等严重不良反应[4-5]，而局部注射曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）虽然也有一定疗效，但注射3～4周后易反弹，容易引起白内障、眼压升高等副作用。因此，探寻更为高效、安全的方法具有重要的临床意义。课题组结合多年临床经验提出本病辨证多为脾肾阳虚，采用益气温阳利水、活血通络明目治法，以真武汤和防己黄芪汤的基础上进行化裁，组建了“益气固肾明目方”治疗方案，本研究主要观察和评价益气固肾明目方治疗脾肾阳虚型RUME的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 对象

收集2013年1月—2016年12月于门诊就诊符合纳入标准，确诊为脾肾阳虚型RUME患者90例（90眼）为研究对象，随机分为3组，中药治疗组、西医对照组以及中西医结合组，每组各30例（30眼）。

1.2 诊断标准，纳入标准，排除标准

1.2.1 葡萄膜炎诊断标准：参照杨培增《葡萄膜炎》[6]，葡萄膜炎是葡萄膜、视网膜、视网膜血管、玻璃体的炎症，其症状及体征包括眼痛、畏光、流泪，前房闪辉和房水细胞或前房纤维性渗出，瞳孔改变，虹膜后粘连，玻璃体混浊，视盘充血(或)水肿，黄斑囊样水肿，视网膜水肿及(或)渗出、出血等。急性葡萄膜炎：指葡萄膜炎持续数天或数周，一般不超过3个月。慢性葡萄膜炎：指葡萄膜炎持续3个月以上甚至持续数年。

1.2.2 黄斑水肿(ME)诊断标准：参照杨培增《葡萄膜炎》[6]，(1)中心视力下降；(2)眼底，早期病变在检眼镜下可基本正常，黄斑中心凹光反射弥散或消失；病程中视网膜区呈现不同程度反光增强或绸缎样反光，视网膜增厚；晚期黄斑水肿呈蜂窝状或囊状外观。(3)FFA，黄斑旁的毛细血管扩张，进行性高荧光，晚期荧光染料在黄斑旁囊状区域的沉着。(4)OCT，①弥漫性水肿：液体不仅限于外丛状层，而且整个视网膜增厚，液腔或囊腔呈一暗区，常伴神经上皮脱离；②囊样水肿，多位于外丛状层，囊肿可多发，亦可融合扩大占据大部分视网膜，甚至在黄斑中心呈一大囊肿；③神经上皮脱离，神经上皮的光带向前隆起，其与神经上皮光带间为低反射区。黄斑中心凹厚度大于 240 μm。

1.2.3 中医证候诊断标准[7]：脾肾阳虚证，主症:全身浮肿,面色晄白,畏寒肢冷,腰脊冷痛(腰膝酸痛),纳少或便溏(泄泻,五更泄泻),次症:精神萎靡,性功能失常(遗精,阳痿,早泄),或月经失调,苔白,舌嫩淡胖,有齿痕,脉沉细或沉迟无力。具备以上主症2项、次症2项，即可诊断。

1.2.4 纳入标准：（1）年龄18～70岁，符合葡萄膜炎所致黄斑水肿的诊断标准；（2）中医证型符合中医脾肾阳虚型；（3）发病3个月以上，不服用或服用糖皮质激素2片及以下，无明显前后节炎症的非感染性葡萄膜炎性黄斑水肿患者；（4）OCT检查提示黄斑弥漫性或囊样水肿；（5）同意参加本临床研究并签写同意书。

1.2.5 排除标准：（1）合并其它可引起黄斑水肿的疾病；（2）屈光间质混浊影响正常检查；（3）青光眼及高眼压症者；（4）合并高血压病、糖尿病、冠心病等严重心、肝、肾、造血系统疾病；（5）合并肝炎、梅毒、艾滋病等传染性疾病患者；（6）妊娠或哺乳期妇女；（7）正在参加其他临床药物试验；（8）患有精神类疾病或智障者。

1.2.6 剔除标准：（1）数据采集不完整；（2）在试验期间有严重不良事件发生者；（3）葡萄膜炎复发，需要全身大剂量应用激素及免疫抑制剂者；（4）患者全身或局部用药对试验数据结果有干扰者。

1.3 研究方法

采用前瞻性随机对照队列研究，病历随机数根据孙振球等主编的 《统计学》（第二版），“随机数字表”产生。

中药治疗组：根据患者眼部及全身情况，由亢泽峰教授统一进行辨证，全身情况符合中医证候诊断标准中脾肾阳虚证者，予中药益气固肾明目方汤剂口服，每日1剂，分2次温服。益气固肾明目方（黄芪15 g、制附子 6 g、桃仁 10 g、茯苓 18 g、生白术 10 g、桂枝10 g、生白芍10 g、防己 10 g、枸杞子 12 g、炙甘草6 g），中药饮片由中国中医科学院眼科医院药学部提供。

西药治疗组：予曲安奈德注射液（昆明积大制药股份有限公司，H53021604）40 mg，球旁注射，每月1次，共3次。

中西医结合组：在中药组的治疗基础上，球旁注射曲安奈德注射液40 mg，每月1次，共3次。

如果患者双眼发病，选择病情较重的一只眼。本研究时间为期9个月，治疗3个月，随访6个月。

1.4 观察指标

①视力：采用国际标准视力表，统计最佳矫正视力。

②黄斑区视网膜厚度 （contral subfield retinal thickness，CSRT）、6mm 黄斑区总容积（cube volume，CV）检测：采用Zeiss OCT检查仪进行测量。

③复发率：随访6个月黄斑水肿的复发率。

④全身症状情况：形寒肢冷，面色晄白，大便稀溏。舌淡、苔白，脉沉细。级别评分：无，0分；轻度，1分；中度，2 分；重度，3 分。

1.5 疗效判断标准

1.5.1 视力疗效判定标准 显效：视力提高两行或以上；有效：视力提高1～2行；无效：视力不提高或下降。

1.5.2 黄斑区视网膜厚度的疗效判定标准 显效：黄斑区视网膜厚度较初诊时减少≥50%；有效：黄斑区视网膜厚度较初诊时减少≥20%；无效：黄斑区视网膜厚度较初诊时无变化或加重。

1.5.3 中医证候疗效判定标准[5]显效：原有症状体征大部分消失或明显减轻，总积分减少＞70%；有效：原有症状体征较治疗前减轻，总积分减少70%-30%；无效：原有症状体征无好转，总积分减少＜30%。计算公式：[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%。

1.5.4 远期疗效评价 随访6个月后黄斑水肿的复发率，复发率=每组复发患者人数/每组总患者数×100%。

1.6 统计学处理方法

采用SPSS18.0软件统计软件，计数资料采用卡方检验，定量资料各组间比较采用单因素方差分析，组内前后比较采用配对t检验，组间两两比较采用LSD检验，当P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者基线水平

2.1.1 患者年龄、病程等基本情况 中药治疗组：男13 例（13 眼），女 17 例（17 眼），平均年龄（49.90±9.95）岁，平均病程（3.80±3.11）年；西医对照组：男 14例（14 眼），女 16 例（16 眼），平均年龄（47.19±9.82）岁，平均病程（4.12±2.98）年；中西医结合组：男 17例（17 眼），女 13 例（13 眼），平均年龄（48.35±9.11）岁，平均病程（3.97±3.03）年。3组病例的年龄、性别、病程等进行统计学分析，3组间比较，无统计学意义，说明3组间患者基线水平一致，具有可比性。

2.1.2 葡萄膜炎类型分布 3组患者中葡萄膜炎类型的分布情况比较，经卡方检验，P＞0.05,无统计学差异，具有可比性（见表1）。

表1 葡萄膜炎类型分布比较（单位：只眼）

2.1.3 治疗前视力、黄斑中心厚度（CSRT）及6 mm黄斑区总容积（CV）

3组病例治疗前视力分布差别较小，中药治疗组（0.59±0.26），西医对照组（0.53±0.48），中西医结合组（0.57±0.21），经 F 检验，F=2.538，P＞0.05；3 组治疗前黄斑指标CSRT和CV比较，均为P＞0.05，具有可比性（见表 3）。

2.2 治疗效果

2.2.1 视力 治疗3个月后，视力有效率分别为，中药组80%，联合治疗组86.7%，西医对照组66.7%。3组间比较，经卡方检验，χ2=4.038,P=0.401，各组间没有有统计学差异。见表2

表2 治疗3个月后各组视力的疗效比较（单位：只眼）

2.2.2 黄斑中心厚度（CSRT）及6 mm黄斑区总容积（CV）治疗3个月后，采用单因素方差分析，3组CSRT比较，F=3.77，P=0.03,有统计学意义。3组CV比较，F=3.92，P=0.023,有统计学意义。CSRT治疗前后比较：中药治疗组 t=10.250，P=0.000；西医治疗组t=23.632。P=0.000，中西医结合组t=125.93，P=0.000。CV治疗前后比较：中药治疗组t=0.832，P=0.443；西医治疗组t=1.843。P=0.127，中西医结合组t=10.099，P=0.000，仅中西医结合组和治疗前相比有统计学意义。随访6个月后，采用单因素方差分析，3组 CSRT比较，F=58.03，P=0.001， 有统计学意义。3组CV比较，F=20.53，P=0.001，有统计学意义。CSRT治疗前后比较：中药治疗组，t=8.838，P=0.000；西医治疗组t=12.1239，P=0.000，中西医结合组t=70.259,P=0.000均有统计学意义；CV治疗前后比较：中药治疗组 t=1.283，P=0.256；西医治疗组t=4.396，P=0.007， 中西医结合组 t=4.331，P=0.007，后2组均有统计学意义。见表3

2.2.3 黄斑水肿消退有效率

治疗3个月后，3组有效率分别为，中药组76.7%，联合治疗组93.3%，西医对照组86.7%，卡方检验，χ2=7.199,P=0.126，组间没有统计学差异。见表4

表4 治疗3个月后的疗效比较（单位：只眼）

2.3 黄斑水肿的复发情况

随访6个月，黄斑水肿复发情况比较，西医对照组9例（30%），高于中药组4例（13.4%）和联合治疗组2例（6.7%），经卡方检验，χ2=6.464,P=0.039，有统计学意义；联合治疗组和西医组相比，χ2=4.01,P=0.045，有统计学意义，余组间比较无统计学差异（P＞0.05）。

2.4 全身症状改善情况

治疗3个月后，3组全身症状改善情况有效率比较，中药组28例，占93.3%；联合治疗组29例占96.7%；西医对照组2例，占6.7%。经卡方检验，3组间有统计学差异（χ2=69.185,P=0.000）。中药组和联合治疗组分别与西药对照组比较，均有统计学差异（P＜0.05）。

2.5 并发症情况

本次临床实验中，西医对照组发生高眼压患者5 例，其中最高眼压 35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），结膜下出血1例；中西医结合组发生2例高眼压患者，其中最高眼压32 mm Hg，中药组无眼部并发症发生。

4 讨论

RUME治疗棘手，易反复发作，造成不可逆视力损害。目前治疗多采用全身应用糖皮质激素、免疫抑制剂、球内注射、眼周注射等，虽然有一定疗效，但禁忌证及全身毒副作用多，且停药后易复发。中医在本病的治疗上有一定优势。

表3 各组黄斑中心凹厚度（CSRT）、6 mm 黄斑区总容积（CV）比较，n=30）

表3 各组黄斑中心凹厚度（CSRT）、6 mm 黄斑区总容积（CV）比较，n=30）

注：* 与西医对照组比较，P＜0.05；# 治疗前后比较，P＜0.05

分组 CSRT（μm）CV（mm3）治疗前 3个月 随访6个月 治疗前 3个月 随访6个月中药治疗组 396.89±60.26 313.97±38.14# 300.67±42.28# 11.66±1.03 11.52±1.03 11.35±0.55西医对照组 402.24±55.92 291.27±65.26# 360.77±38.14# 11.71±1.03 11.37±1.19 11.64±0.82#中西医结合组 399.07±62.12 262.07±65.35# 258.07±33.52*# 11.67±1.03 10.81±0.88# 11.03±0.92*#F 2.577 3.77 58.03 2.010 3.92 20.53 P 0.09 0.03 0.001 0.123 0.023 0.001

早在明代中医对葡萄膜炎就有认识，王肯堂《证治准绳·杂病·七窍门》首次命名本病“瞳神紧小”，并描述为“瞳子渐渐细小如簪脚，甚则小如针，视尚有光，早治可以挽住，复故则难”。对于慢性病变也有归类为“视瞻昏渺病”或“云雾移睛病”范畴。葡萄膜炎黄斑水肿病因病机复杂,多因肝经风热、肝胆火热,或羁患风湿,风湿郁久化热,或久病伤阴,肝肾阴亏,虚火上炎,循经攻目而致神水变混，瞳神失养[6]。本病主要以热、湿病邪为主，湿热胶着粘滞，易阻碍气机,损伤阳气,故其病变常缠绵难愈。清代名医叶天士有言：“久病必治络—病久气血推行不利，血络之中必有瘀凝，故致病气缠延不去，必疏其络而病气可尽也”。病延经年,反复发作，脏腑内伤,由气累血，因虚致瘀,痰瘀互结，阻滞于目内“大络、中络、细络”，留恋络中，则使得络脉不能正常灌渗津液，溢于络脉之外发为水肿。因此，我们认为葡萄膜炎性黄斑水肿属于“曈神络病”范畴[7]。临床中，葡萄膜炎性黄斑水肿患者大多有使用糖皮质激素的病史，长期使用激素易损伤脾胃阳气，致使功能降低，升降失常，水湿不运，而湿蕴中焦，又进一步损伤阳气。脾胃阳虚，阴寒内生,痰浊水饮上泛,络中气血运行不畅，产生“病络”，见眼底黄斑区水肿、渗出。故本病病机多为虚实夹杂，“虚”为脾肾两虚，脾不健运，水湿内聚；肾阳亏虚，鼓动无力；痰饮阻络影响气血运行，日久可见血瘀，目络不通，津液无法正常的运行于络中，渗于脉外，发为水肿。此病虚实夹杂，病邪痼结难解，病情缠绵难愈。

根据此病因病机认识，庄曾渊研究员和亢泽峰教授一致提出本病“虚实夹杂，以虚为主，络伤为要”，创立了“益气温阳利水、活血通络明目”的治疗方法，以真武汤和防己黄芪汤为基础方组建经验方“益气固肾明目方”。本方共有十味药组成，方中黄芪具有补气固表、升阳利水之功效，补中上二焦之阳气；制附子具有回阳救逆、补火助阳的作用，补下焦之阳气，在《本草备要》中有：补肾命火，逐风寒湿之记载，二药共为君药，起到补气固肾、固表温阳利水的作用。白术益气健脾、燥湿利水之功效，与黄芪合用有益气固表的效能，茯苓甘温益脾，助阳，淡渗利窍，除湿，下通膀胱，宁心益气，小便结者能通，多者能止，生津止渴，桂枝性温味甘辛，发汗解肌、温通经脉、助阳化气、调营卫，共为臣药，和甘草合用为苓桂术甘汤，温阳利水、健脾祛湿，补中焦之阳气。白芍酸甘敛阴，和甘草组成芍药甘草汤防附子辛燥太过，枸杞子养肝、明目、滋肾、润肺，为肾火之源，要想消除阴翳就要益火之源，桃仁活血，防己利水，四者共为佐药，达到利水而不伤阴、辅佐升阳的目的；甘草调和诸药为使药。白术、甘草、防己助黄芪，益气固表、利水消肿，黄芪、桂枝、茯苓配防己，健脾益气、温阳利水，桂枝、桃仁、甘草温经活血通络，以上药物应用，共奏益气温阳利水、活血通络明目之功效。

从益气固肾明目方主要药物的药理作用上来看，这些药物成分复杂，大多具有调节免疫力、利尿、抗炎等作用。而葡萄膜炎的发病大多与患者全身免疫力低下有关，这些药物的应用，对提升免疫力、抗氧化、保护视网膜神经细胞方面可能起到了极大的作用，我们在临床上也发现，运用中药后患者的全身症状也得到了不同程度的改善，另一方面，葡萄膜炎的发生除了与全身免疫力有关外，还有很大一部分病人与炎症有关，方中的主要成分像防己、白术、附子、黄芪等药理作用中均具有抗炎作用，有一部分还对阿米巴原虫、金黄色葡萄球菌等也有抑制作用。推测通过调节患者全身免疫力，使机体达到阴阳平衡，有利于疾病的恢复。该方很多药物具有利尿消水肿作用，可以减轻黄斑水肿，改善视功能，从而达到标本兼治的目的。因此，益气固肾明目方作为一个中药复方制剂，各种成分极为复杂，各个中药成分之间的相互作用机理以及在葡萄膜炎性黄斑水肿中所起的作用，可能存在着多靶点、多途径的干预，还有待进一步深入研究。