亚低温联合依达拉奉对重型颅脑外伤后血清谷氨酸、TNF-α及IL-10水平的影响

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近年来，因暴力直接或间接作用于头颅而导致重型颅脑损伤的发生率不断升高，一旦发病，死亡率极高[1]。颅脑损伤后，一些炎性介质和细胞因子释放入血，炎性介质的持续释放导致颅脑神经系统炎性反应，导致器官发生严重损害，加速病人的死亡[2-3]，同时脑损伤后会释放大量谷氨酸，引起钙离子内流，进而损伤神经元。因此，控制重型颅脑外伤病人的炎性介质和谷氨酸水平对康复和治疗具有重要意义。亚低温治疗作为冬眠疗法，一方面可以促进神经功能的恢复，另一方面对于控制颅内压具有良好的效果[4]，临床上广泛用于治疗重型颅脑外伤病人。依达拉奉是一种脑保护剂，临床研究表明依达拉奉可减轻脑水肿症状，显著降低危重颅脑损伤病人死亡率和致残率[5]。本研究旨在探讨亚低温联合依达拉奉对重型颅脑外伤病人血清谷氨酸、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-10(IL-10)水平的影响，以期为临床治疗重型颅脑外伤提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年4月—2015年4月我院收治的重型颅脑外伤病人96例。纳入标准：①所有病人均经CT影像确诊为重型颅脑外伤，格拉斯哥昏迷评分(GCS)[6]3分～8分；②均在脑外伤后24 h入院；③病人及其家属对本次研究知情同意。排除标准：①合并有其他严重疾病者；②除外伤外还有其他致病因素存在者。按照随机数字表法兼顾病情需要，分为对照组、亚低温组、依达拉奉组、联合组，各24例。对照组，男14例，女10例；年龄26岁～65岁(41.9岁±6.4岁)；致伤原因：高空坠落11例，交通意外10例，击打损伤3例；硬膜下血肿9例，颅内血肿9例，硬膜外血肿6例。亚低温组：男13例，女11例；年龄24岁～64岁(40.9岁±6.3岁)；致伤原因：高空坠落12例，交通意外8例，击打损伤4例；硬膜下血肿11例，颅内血肿9例，硬膜外血肿4例。依达拉奉组，男14例，女10例；年龄25岁～65岁(42.2岁±6.3岁)；致伤原因：高空坠落10例，交通意外12例，击打损伤2例；硬膜下血肿12例，颅内血肿9例，硬膜外血肿3例。联合组，男13例，女11例；年龄24岁～65岁(41.8岁±6.6岁)；致伤原因：高空坠落11例，交通意外11例，击打损伤2例；硬膜下血肿10例，颅内血肿10例，硬膜外血肿4例。4组病人年龄、性别等临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组按照常规治疗，给予利尿、止血、颅内血肿清除及抗感染处理，行气管插管，必要时使用呼吸机辅助呼吸；若病人出现颅内压升高，应立即给予降压治疗，行常规CT检查和抽血检验。亚低温组在常规治疗的基础上给予亚低温治疗，环境温度控制在18 ℃～20 ℃，并用冰毯给予全身及头部降温，静脉输注冬眠合剂，根据制冷物冷却时间限制病人肛温，3 h～4 h交替更换制冷物，使肛温保持在32 ℃～34 ℃，治疗中注意观察病人心率、凝血功能、生命体征等情况。依达拉奉组在常规治疗的基础上给予静脉输注依达拉奉注射液(国药集团国瑞药业有限公司，H20080056，规格：30 mg)25 mg+氯化钠注射液，每日2次，每次输注时间控制在30 min内，2周为1个疗程。联合组给予亚低温治疗联合静脉输注依达拉奉，方法和用量与其他两组一致。所有病人均治疗14 d。

1.3 观察指标 治疗后1 d、7 d，清晨采集病人静脉血标本10 mL，3 000 r/min离心30 min后取上清液，通过酶联免疫吸附试验测定谷氨酸、TNF-α及IL-10水平，试剂盒均购自法国迪龙公司，严格按照相关试剂盒说明书进行操作。病人出院后随访 3个月，采用GCS评分评估病人恢复情况，GCS评分主要从睁眼、语言、运动三个方面进行评定，满分15分，得分越高代表恢复越好。

1.4 不良反应监测 由于依达拉奉为超适应证应用药物，故治疗过程中，应对相关的不良反应进行密切监测，包括急性肾衰竭(24 h内血肌酐值相对增加25%以上)，少尿症状(24 h尿量<400 mL)，肝功能异常，如丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥50 U/L，血小板减少，弥散性血管内凝血(DIC)，持续3 d以上的一般感染[体温≥39 ℃，白细胞计数(WBC)>10×109/L)]。

2 结 果

2.1 4组GCS评分比较(见表1)

表1 4组GCS评分比较(±s) 分

2.2 4组谷氨酸、TNF-α及IL-10水平比较(见表2)

表2 4组谷氨酸、TNF-α及IL-10水平比较(±s)

2.3 4组不良反应发生情况比较(见表3)

表3 4组不良反应发生情况比较 例

3 讨 论

重型颅脑损伤通常是由于头部受到外力重创，导致正常脑脊液循环、血脑屏障被破坏，继而发生出血与水肿等继发性损伤。近年来，暴力所致的重型颅脑损伤事件越来越多，由于颅脑在人体活动中具有重要的生物学意义，且较脆弱，因此重型颅脑损伤的死亡率极高[7]。脑组织发生损伤后，炎性细胞发挥重要作用，脑组织局部会分泌多种细胞因子，如TNF-α、IL-6等[8]。亚低温是一种以物理降温和静脉滴注冬眠合剂等方法控制病人体温处于正常体温以下的治疗方法。已有研究表明，亚低温应用于临床治疗重型颅脑损伤，可取得良好的疗效，并可降低病人的死亡率，其作用机制主要是通过降低脑组织耗氧量，降低葡萄糖消耗，减少乳酸堆积，平衡能量的供求，抑制氧代谢率及葡萄糖的酵化等机制来保护脑组织[9]。同时亚低温治疗可抑制病人内源性有害因子如乙酰胆碱、兴奋性氨基酸、儿茶酚胺等释放[10]。依达拉奉作为脑的一种保护剂被人们所认识，大量的临床研究表明，依达拉奉可减轻脑水肿，降低危重颅脑损伤病人的死亡率和致残率[11]，其作用机制主要是抑制次黄嘌呤氧化酶以及黄嘌呤氧化酶的活性，同时抑制脂质出现过氧化反应，捕获自由基使其数量减少，抑制炎症介质白三烯的生成，从而减少脑动脉栓塞以及羟基自由基的浓度，保护神经细胞和血管内皮细胞不被自由基损伤[12]。

谷氨酸是一种兴奋氨基酸，可产生兴奋性毒性。IL-10是一种多功能调节因子，主要由T细胞、单核细胞、巨噬细胞产生，可参与免疫细胞、炎症细胞、肿瘤细胞等多种细胞的生物调节[13]。TNF-α主要由单核-巨噬细胞分泌，在正常人体内可调节免疫功能，当大量分泌时会因过度调节而促进炎症反应的发生。重型颅脑外伤病人脑组织受伤后会释放大量谷氨酸等兴奋氨基酸，对大脑产生兴奋性毒性，引起钙离子内流，损伤神经元，同时释放TNF-α等炎性因子，引起全身炎性反应，此时机体免疫系统做出反应，释放IL-10等内源性抗炎因子进行调节[14]。本研究结果显示，治疗后第7天联合组谷氨酸水平显著低于其他3组，依达拉奉组、亚低温组的谷氨酸水平显著低于对照组(P<0.05)；联合组TNF-α水平显著低于其他3组，依达拉奉组和亚低温组TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05)；联合组IL-10水平显著高于其他3组，依达拉奉组和亚低温组IL-10水平显著高于对照组(P<0.05)。说明亚低温和依达拉奉联合治疗重型颅脑外伤，能显著改善血清谷氨酸、TNF-α及IL-10水平，促进病人恢复，较单独使用亚低温治疗和单独使用依达拉奉治疗效果更加明显。治疗后3个月，联合组GCS评分显著高于对照组、亚低温组和依达拉奉组，亚低温组和依达拉奉组GCS评分显著高于对照组，进一步说明亚低温联合依达拉奉治疗重型颅脑外伤病人有更好的效果，能明显改善病人的临床症状。由于依达拉奉在一定意义上是超适应证应用药物，本研究选择此药物为权衡利弊的结果。重型颅脑外伤后，采用亚低温冬眠疗法，脑出血致水肿加剧现象会被抑制，此时炎性介质和谷氨酸释放问题成为重中之重，故考虑使用依达拉奉，并在用药之后密切监测不良反应，及时处理脑出血。本研究4组病人在治疗过程中均未出现急性肾衰竭、DIC等严重的不良反应，仅出现少尿、感染等，说明用药方案是安全可行的。

综上所述，亚低温联合依达拉奉治疗重型颅脑外伤，能显著改善血清谷氨酸、TNF-α及IL-10水平，提高GCS评分促进病人恢复，但应密切监测不良反应。