微创胰十二指肠切除术的安全性和可行性的系统评价

黄强 杨骥 汪超 吕向微 刘振 林先盛 谢放 管皓楠

自从1935年Whipple等[1]报道世界上的第一例胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy,PD)以来，人们对于PD的技术的探索一直都未停止过，目前PD术后的病死率控制在2%以内，致命性的并发症发生率相对较低[2-4]，手术的安全性得到了长足的进步，且随着腔镜技术在外科治疗学的普及，第一例腹腔镜胰十二指肠切除术(laparoscopic pancreaticoduodenectomy,LPD)于1994年由Gagner等[5]报道出，由于初期开展的LPD手术时间较长、术后并发症较多，无法凸显腹腔镜微创的优势，初期发展相对缓慢，随着近年来的腔镜技术的发展和机器人腔镜(robot pancreaticoduodenectomy,RPD)下手术技术的日渐成熟[6-7]，微创PD(minimally invasive pancreaticoduodenectomy,MIPD)渐渐被人们所认同，现在已经有越来愈多中心将MIPD作为常规开展的术式之一[8-11]，但是由于已发表研究均为回顾性研究，且包含随访数据有限，因此对于MIPD的应用前景目前存在着较多的争议。目前国内外已经有关于MIPD与开腹PD(OPD)的系统评价发表[12-17]，但是由于近年来LPD以及RPD的广泛开展，多中心大样本的关于LPD的研究相继发表[18-20]，为了进一步探讨MIPD的安全性和可行性，我们遂结合近年来的高质量的多中心研究进行更新的Meta分析，为临床应用提供循证医学方面的依据。

资料与方法

一、检索策略和文献筛选

本研究严格按照Cochrane协作组的系统评价文献筛选规范和Meta分析报告规范(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA)标准进行检索、文献筛选以及数据分析[21]。

计算机检索在2017年7月31日前在PubMed(Medline)、Embase、Web of science、Science direct、Springer link、Cochrane center等英文数据库及中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普和万方数据库发表的文献。检索关键词：“laparoscopy/robot-assisted/minimally invasive/hybrid” and “pancreaticoduodenectomy or duodenopancreatectomy”，中文检索词为：“腹腔镜/达芬奇/机器人/微创”和“胰十二指肠切除术”。并按照以上检索词，不同方法进行检索，同时筛选出文献中的参考文献，并追查已经纳入文献或者综述文献的参考文献以尽可能全面收集资料。

二、纳入排除标准

1.文献纳入标准 ①纳入文献需是在1994年报道第一例LPD至2017年7月31日公开发表的文献；②纳入文献需是研究关于LPD/RPD/MIPD与OPD的比较文献，至少包含一种比较项目；③文献设计类型：随机对照试验或者有严格纳入排除设计的临床对照试验。

2.文献排除标准 ①文献设计类型交代不明确、纳入病例一般情况未交代不予以纳入；②文中仅交待MIPD/LPD未交待OPD的文献、无两组比较、关于MIPD/LPD的手术技巧/手术方法的文献均不予以纳入；③对于数据重复的文献，只纳入病例数目较多的文献；④纳入文献中分组介绍不明确，无MIPD/LPD与OPD的比较项目缺失的不予以纳入；⑤动物实验或者未公开发表的文献不予以纳入。

三、纳入文献质量评价

由于目前关于MIPD/LPD与OPD比较的随机对照试验缺乏，纳入研究的文献设计类型均为高质量的病例对照研究或者队列研究，因此文献的质量评价采用NOS量表[22]。具体包含病例的选择、组间的可比性和术后并发症的评价。评分分为0～9分，其中≥6分视为高质量文献。对所有纳入文献进行NOS评分，评估纳入文献的质量。

四、文献筛选及资料提取

1.文献筛选 两位研究者(杨骥、汪超)独立阅读文献进行筛选，按照PRISMA标准进行文献筛选过程，整个筛选过程采用盲法，在整个筛选过程中，如遇到有分歧而难以确定是否纳入的文献通过讨论或由第三个研究者(黄强)决定其是否纳入。

2.资料提取 在纳入文献确定后，再由两位研究人员独立地对符合纳入标准的试验进行资料提取，提取内容包括：作者、年限、国家、一般情况、手术相关指标(手术时间、术中出血量、R0切除率等)、术后并发症(总体并发症、胰瘘[23]、胃排空延迟[24]、胆瘘、术后出血、切口感染发生率、住院时间等)、术后病理情况、生存率等情况，如文中数据无法获取，必要时通过邮件联系作者进行获取。

五、统计学处理

本研究严格按照Cochrane协作组的系统评价文献筛选规范和Meta分析报告规范PRISMA标准[21]，本文采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3.0软件统计学分析。显著性水平设定为P=0.05，用I2评估异质性大小，I2小于25%提示有轻度异质性，I2在25%和75%之间提示有中度异质性，I2大于75%以上则提示有明显异质性，若存在异质性则进行亚组分析或者敏感性分析。二项分类资料计算比值比(OR)或相对危险度(RR)为合并统计量，连续变量资料计算加权均数差(WMD)为合并统计量。统计结果用95%可信区间(CI)表示，以漏斗图判断发表偏倚。纳入研究进行异质性检验，异质性检验P>0.05时表示各研究间无明显异质性，此时合并分析采用固定效应模型，否则采用随机效应模型[25-26]。

结 果

一、纳入文献一般情况

由两位研究者严格按照PRISMA标准进行文献筛选流程和既定的纳入排除标准进行文献筛选，共纳入文献39篇[27-65]，发表年限在2009年至2017年之间，均为回顾性病例对照研究，其中包含英文文献36篇[27-62]，中文文献3篇[63-65]，其中7篇文献为多中心临床研究，具体文献筛选的PRISMA流程见图1。纳入文献的一般情况见表1，表1可知：本研究共纳入病例数37 098例，其中MIPD病人4 868例，OPD病人32 230例。

表1 纳入文献一般情况

续表1 纳入文献一般情况

图1 PRISMA文献筛选流程

二、纳入文献质量评价

严格按照NOS量表对各纳入文献进行评分，由于各纳入研究的研究类型均为高质量回顾性病例对照研究，按照标准中的病例的选择(4分)、组间的可比性分析(2分)和术后并发症(3分)的评价方面，对纳入文献进行综合评价，具体评分见表1，由表1可知：纳入文献的NOS评分最低分为3分，最高分为8分。其中8分5篇，7分7篇，6分19篇，5分1篇，4分6篇，3分1篇。其中NOS评分超过6分的有31篇，整体纳入文献质量较高。

三、围手术期相关指标的系统评价

1.MIPD与OPD术中相关指标的系统评价 通过阅读全文进行Meta分析后，结果表明：MIPD组术中手术时间较长[WMD=102.48,95%CI(64.50,140.47),P<0.001]；术中出血量较少[WMD=-178.9,95%CI(-275.50,-82.29),P=0.000 3]，结果见表2，MIPD与OPD手术时间比较的森林图见图2，两组术前年龄比较的漏斗图见图3。术中肿瘤切除相关指标：两组手术切除后标本的淋巴结清扫数目(LNH)的差异无统计学意义[OR=-0.01,95%CI(-1.19,1.18),P=0.99]。MIPD组的R0切除率较高[OR=1.59,95%CI(1.18,2.15),P=0.002]。

图2 MIPD与OPD手术时间的比较

图3 MIPD与OPD术前年龄比较的漏斗图

2.MIPD与OPD术后并发症比较的系统评价 通过阅读全文后，对两组术后相关并发症的比较进行Meta分析，结果表明：两组病人术后总体并发症的发生率差异无统计学意义[OR=0.89，95%CI(0.77,1.02)，P=0.09]；两组病人术后胰瘘的差异无统计学意义[OR=0.98，95%CI(0.83,1.15)，P=0.77]。另外通过系统评价表明：MIPD组与OPD组术后临床胰瘘、胃排空延迟、术后出血、胆瘘、再手术发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。MIPD组术后切口感染的发生率较低[OR=0.62,95%CI(0.48,0.80),P<0.05]。结果见表2。两组之间总并发症及胰瘘比较的漏斗图分别见图4、图5。

表2 MIPD与OPD相关比较的系统评价

图4 MIPD与OPD术后总并发症的比较

图5 MIPD与OPD术后总胰瘘的比较

同时对于MIPD与OPD的总体住院时间进行分析，共纳入22篇文献，Meta分析结果表明：MIPD组的住院时间较短[WMD=-2.95，95%CI(-3.89，-2.02)，P<0.001]，结果见表2。

3.MIPD与OPD手术费用及远期生存率的比较 目前对于MIPD与OPD两组的整体手术花费的文献报道较少[48,66]。其中Mesleh等[48]于2013年报道分析了梅奥医学中心2009年5月至2012年6月的48例OPD与75例MIPD术后整体花费情况，得出MIPD与OPD的手术费用和住院总费用差异无统计学意义(P>0.05); Tran等[66]于2016年对于681例多中心LPD的整体花费进行分析，分析结果表明：两组之间的住院费用的差异无统计学意义(LPD 比OPD:87 577美元比81 833美元,P=0.1)。由于LPD以及RPD开展的时间相对较短，目前关于两组的术后远期生存的比较的文献较少[35,40]，Conrad等[35]于2017年对于40例MIPD与25例OPD胰腺癌病人进行平均时间为34.5个月(0.3～154.5个月)的远期随访，随访发现MIPD与OPD术后1、3、5年的总体生存率分别为80.5%、49.2%、39.7%和77.8%、46.4%、30.0%(P>0.05)，两组病人的远期的总体生存率及无病生存率的差异无统计学意义(P>0.05)。Kantor等[40]于2017年统计的6 060例多中心Ⅰ～Ⅱ期胰腺癌病人，并对于2010年至2012年期间的病人进行随访，平均随访时间18个月，随访结果表明MIPD组与OPD组胰腺癌术后的远期生存率的差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

自1987年，Mouret完成了世界上首例腹腔镜胆囊切除术(LC)，当时LC的发展前景曾一度坎坷，但时至今日，LC已经成为胆囊结石/息肉等疾病的首选手术治疗方式。自从第一例LPD开展至今已有23年历史了，随着技术路线和手术流程的改变，目前LPD已从初期的并发症发生率较高、术后恢复慢、住院时间长逐渐成为了现在的在一些单位[36,53]与OPD相同的手术方式。然而，由于目前LPD尚未在国内外大量地推广，并且对于PD的微创手术的应用前景目前存在着争议。本文即是根据目前已发表的文献对于MIPD与OPD的围手术安全性进行最新的系统评价。

通过检索国内外发表的关于MIPD与OPD的39篇已发表文献，共包含其中MIPD病人4 868例，OPD病人32 230例，其中7篇为多中心临床研究，通过系统评价表明：MIPD组较OPD组手术时间长、术中出血量较少、术中R0切除率较高、术后切口感染的发生率较低、术后住院时间较短(P<0.05)；同时两组术后的总并发症发生率、术后胰瘘、术后胃排空延迟、术后出血、胆瘘、再手术、整体手术费用、远期生存率的差异无统计学意义(P>0.05)。上述数据表明：MIPD因其术后恢复快，术后住院时间短，切口感染发生率较低，且术后总体以及相关并发症发生率与OPD无明显差异，这充分凸显了MIPD的微创优势，术后病人恢复较快，生活质量较高。同时MIPD组手术时间较长，这主要是因为PD手术作为腹部外科的较大、较复杂的手术之一，腹腔镜下操作的时间较传统的开腹时间延长。上述数据同时也回答了目前关于MIPD是否有微创优势、术中肿瘤根治性情况、术后整体花费等争议。通过对目前已发表文献进行系统评价，结果表明：随着近年来腔镜技术的广泛开展，MIPD的开展目前在相关中心[36,53,65]已经成为常规的手术术式，且未来MIPD可以逐渐推广开展。

常规开展MIPD需注意学习曲线和病例选择问题。开展LPD时学习曲线尤为重要，Kutlu等[67]通过对于4 379例关于PD手术量与预后关系的多中心研究，将年手术量根据例数分为4组：1～5例/年；6～13例/年；14～25例/年；>25例/年，对比分析后发现随着手术量的增加，术后并发症发生率越低，手术肿瘤根治疗效越高，且认为在年手术例数超过25例的中心开展LPD才有优势，另外Song等[53]通过配比分析其早期开展(前47例)与晚期开展(后50例)LPD的资料发现：晚期开展LPD手术时间、术中出血量、总体并发症发生率等显著降低。通过上述的研究可以表明，学习曲线在MIPD的开展中尤为重要，且随着操作者经过学习曲线，其手术的并发症发生率会逐渐下降，渐渐地达到与OPD相同的手术疗效。目前关于LPD的学习曲线并不统一，通常认为在度过40～60例的学习曲线后，才能熟练地开展LPD[67-69]。对于MIPD的病例选择，张太平等[70]认为：对于在学习曲线早期的手术团队，病例选择应选择病灶较小、伴有胰管胆管扩张、无血管压迫或胰腺外侵犯的壶腹部周围肿瘤，同时也应该注意需合并手术操作；对于处于学习曲线中期可逐步扩展至无血管侵犯的壶腹部周围肿瘤；而对于处于学习曲线后期可熟练开展的，可根据术者及其团队的技术水平和实践经验逐步扩展适应证直至与OPD相同。

需要指出的是：系统评价Meta分析是一种观察性研究，本文虽严格按照PRISMA标准以及纳入及排除标准进行文献筛选，异质性较小，但是各研究仍存在不同程度的异质性，异质性来源于：①纳入研究均为高质量的回顾性病例对照研究，虽为高质量，但存在着病例的选择偏移，手术方式的不同、术中吻合方式以及术中处理(胰管支撑管是否放置)的不同等差异而产生异质性，这样导致结论的异质性；②由于手术者的手术经验的限制，以及不同疾病的手术难度的限制，导致了纳入数据的异质性较大，如手术时间、术中出血量以及肿瘤的根治性切除等;③由于不同地区的术后管理方式的不同，术后并发症的发生也受影响，产生异质性。基于上述几点异质性，也需要认识到本文结论的局限性和不足，未来，仍然需要大样本、多中心、高质量、随机对照临床试验来进行进一步的验证。

综上所述，MIPD因其术后恢复快，术后住院时间短，切口感染发生率较低，且术后总体以及相关并发症发生率与OPD无明显差异，这充分凸显微创优势，我们认为对于合适的病例，可以常规地开展LPD，未来随着越来越多中心的开展，我们相信MIPD会逐渐和传统开腹手术一样成为壶腹部肿瘤的常规手术术式。且随着LPD的普及，也需要大样本、多中心、前瞻性的临床随机对照试验进一步验证MIPD的手术安全性和可行性。