吲哚美辛联合鼻胆管低负压引流在预防ERCP术后胰腺炎的效果分析

曹钰 蒋辉 张瑜 丁兵 凌俊

内镜下逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography,ERCP)自20世纪60年代问世以来，经过近50年的发展，现已成为诊治胰腺及胆道疾病不可或缺的手段之一。ERCP作为一种侵入性医疗操作，虽然具有微创性，但是仍存在一定并发症，其中ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)是最常见的严重并发症，文献报道[1]其发生率为1%～10%，高危病人发病率为30%。PEP不仅加重病人痛苦，而且也延长住院时间、增加医疗费用，同时也是困扰临床医生已久的难题[2]。因此，探索行之有效的方法以预防PEP的发生至关重要，我科对此进行了研究，采用吲哚美辛联合鼻胆管低负压引流进行干预，取得了良好的效果，现报告如下。

资料与方法

一、一般资料

选取内江市第二人民医院肝胆外科2015年7月至2017年9月188例行ERCP治疗的胆总管结石病人为研究对象，其中男性93例，女性95例，年龄39～71岁，所有病人均以不同程度腹痛、黄疸起病，其中有31例病人合并胆囊结石，有28例病人合并肝胆管结石。本研究经过内江市第二人民医院伦理委员会批准，所有病人经过充分知情告知并签署知情同意书，表示愿意接受随机对照研究。入选病人按照随机数字表法随机分为三组：A组(吲哚美辛+鼻胆管低负压引流组，63例)、B组(吲哚美辛+鼻胆管常规引流组，63例)、C组(安慰剂+鼻胆管常规引流组，62例)。纳入标准：①均经过腹部影像学检查诊断为胆总管结石；②术前凝血功能、血清淀粉酶均正常；③心肺功能好，可耐受ERCP检查。排除标准：①心肺功能差，不能耐受ERCP检查，存在ERCP或非甾体类抗炎药(NASIDs)应用禁忌证；②术前血淀粉酶升高，近期或此次发生急性胰腺炎者；③术中放置胆道支架或胰管支架者；④合并其他胆道梗阻疾病者。

二、研究方法

1.治疗方法 ①术前准备：评估病人心理和身体状态，告知操作目的并签署ERCP知情同意书。术前禁食、禁饮8 h，术前肌肉注射地西泮注射液10 mg、盐酸哌替啶注射液75 mg、盐酸消旋山莨菪碱注射液10 mg，碘伏醇50 ml备术中造影，电子十二指肠镜选用Olympus TJF-150型号。②手术方式：均由2位操作熟练的ERCP医师按规完成，采用ERCP+内镜下乳头括约肌切开术(endoscopic sphincteropapillotomy，EST)+取石+鼻胆管引流术(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)。③干预方法：A组：ERCP术前30 min给予吲哚美辛(100 mg，湖北东信药业有限公司)塞肛，术后鼻胆管接胃肠减压器行低负压引流；B组：ERCP术前30 min给予吲哚美辛(100 mg，湖北东信药业有限公司)塞肛，术后鼻胆管接普通引流袋行常规引流；C组：ERCP术前给予安慰剂塞肛，术后鼻胆管接普通引流袋行常规引流。三组术后均常规禁食24 h，并给予抗炎、补液等处理。

2.PEP诊断标准 PEP诊断标准按照1991年Cotton等[3]制定的共识:ERCP术后病人出现胰腺炎相关临床症状、体征并超过24 h以上，同时伴有血清淀粉酶超过正常值上限3倍以上时，即可做出PEP诊断。

3.观察指标 ①详细收集并记录三组病人一般资料，包括性别、年龄、术前WBC、术前C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、术前血清胆红素、ERCP插管次数及插管时间。②观察并记录三组病人ERCP术后第24、48小时鼻胆管胆汁引流量、血清胆红素水平以及发生鼻胆管堵塞例数。③记录三组病人ERCP术后第6、24、48小时血清淀粉酶、WBC、CRP值，并参照PEP诊断标准统计各组发生PEP例数。④观察三组发生PEP病人腹痛、腹胀消失时间以及住院时间，PEP病人病情严重程度：轻型：临床胰腺炎，需住院治疗2～3 d；中型：临床胰腺炎，需住院治疗4～10 d；重型：需住院治疗10 d以上，包括发生局部或全身并发症，需有创性治疗或至重症监护室治疗[4]。

三、统计方法

结 果

一、三组病人一般资料比较

三组病人性别、年龄、术前WBC、术前CRP、术前血清胆红素、ERCP插管次数及插管时间相比较，差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性(表1)。

二、三组病人ERCP术后鼻胆管胆汁引流量、鼻胆管通畅性以及术后血清胆红素比较

三组病人ERCP术后第24、48小时两个时间点鼻胆管胆汁引流量及血清总胆红素(total bilirubin,TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)比较显示，A组较B、C两组胆汁引流量更多、胆红素下降更快，且差异有统计学意义(均P<0.05)，而B组与C组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；三组病人ERCP术后鼻胆管通畅性比较显示，A组鼻胆管发生堵塞例数明显少于B、C两组，且差异有统计学意义(均P<0.05)，而B组与C组比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

三、三组病人ERCP术后血清淀粉酶、WBC、CRP水平比较

ERCP术后第6、24及48小时三个时间点血清淀粉酶、WBC、CRP水平比较显示，A、B两组血清淀粉酶、WBC、CRP水平均显著低于C组，其中A组较B组更低，且差异有统计学意义(均P<0.05)(表3)。

四、三组病人PEP发生率比较

三组病人PEP总发生率为10.63%(20/188)，A、B、C三组病人PEP发生率分别为3.17%(2/63)、12.70%(8/63)、16.13%(10/62)，A组PEP发生率明显低于B、C两组，且差异有统计学意义(P<0.05)，B组PEP发生率低于C组，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

五、三组发生PEP病人预后比较

三组PEP病人中，A、B组与C组相比，腹胀、腹痛消失时间及住院时间均明显缩短，其中A组恢复时间最快、住院时间最短，且差异有统计学意义(均P<0.05)(表4)。20例PEP病人，均经过禁食、抑酶、抑酸、抗炎、补液等常规治疗后恢复至正常，其中6例病人在2～3 d内血淀粉酶恢复至正常，影像学检查提示胰腺形态饱满，无明显渗出，另14例病人在4～10 d内血淀粉酶恢复至正常，影像学检查提示胰周少许渗出，无出血、坏死等表现，无一例转为重型胰腺炎。

讨 论

ERCP作为常规的胆胰疾病诊治手段之一，具有创伤小、成功率高、适用范围广的特点。近年来，随着ERCP技术广泛开展，ERCP操作引起的相关并发症也逐渐引起临床医生的关注。PEP是ERCP术后最常见且严重的并发症，虽然大部分PEP属于轻到中度，但是仍有少数病人可能发展成重型胰腺炎，甚至危及生命。在一项关于ERCP术后并发症的前瞻性研究中[5]发现，PEP是发生最频繁的并发症，其中轻度占45%，中度占44%，重度占11%。综合相关文献分析[6]，PEP的发生与病人自身因素及内镜操作因素有关，目前较为确定的危险因素包括：年龄、既往有胰腺炎病史、Oddi括约肌功能障碍、插管困难、过快注入造影剂等，而多次插管是引起重型PEP的高危因素。PEP发生机制尚存在争议[7]，可能与感染、机械、化学、细胞因子等因素有关。上述因素引起胰酶异常激活，并继发一系列炎症反应，导致PEP的发生。此过程中，炎症呈级联放大效应，而PEP预防的目的之一，即是中断这种级联反应点。

表1 三组病人一般情况比较

表2 三组病人ERCP术后鼻胆管胆汁引流量、鼻胆管通畅性及术后血清胆红素水平比较

表3 三组病人ERCP术后血清淀粉酶、WBC、CRP水平比较

表4 三组PEP病人预后情况比较

目前，国内外有很多研究探索PEP的预防措施，主要是从药物及操作技术层面上对其进行干预，包括导丝辅助插管、置入胰管支架、早期预切开、鼻胆管引流、药物预防等，后两者因方便、经济而成为临床研究重点。NSAIDs是一类具有环氧化酶抑制活性药物的总称，因具有抗炎、镇痛、退热作用而广泛应用于临床[8]。NSAIDs是目前研究药物中预防PEP发生颇有成效的一类。有研究发现[9]，PEP的发生与磷脂酶A2及环氧合酶等炎性介质有关，而NSAIDs主要通过抑制上述炎性介质从而阻断某个炎症反应阶段以达到预防PEP发生的目的。特别是经直肠给予吲哚美辛及双氯芬酸钠预防效果较好，为欧洲指南[10-11]所推荐。多项研究[12-14]报道，吲哚美辛可有效降低PEP及ERCP术后高淀粉酶血症的发生率，且术前给药优于术后给药。吲哚美辛经直肠给药不仅应用方便、经济，而且胃肠道不良反应小。有研究[15]显示，吲哚美辛经直肠给药比其他途径效果更好，考虑可能与直肠给药吸收较迅速及较高的生物利用度等有关。本研究采用ERCP术前30 min给予吲哚美辛100 mg塞肛，结果显示，经吲哚美辛塞肛的A组和B组ERCP术后第6、24、48小时血清淀粉酶值明显低于C组，且有较低的PEP发生率，表明吲哚美辛能降低PEP的发生率，也进一步论证吲哚美辛对PEP有一定的预防作用。

ENBD是一种较为简单且常规的内镜胆道引流减压技术。ERCP术后，采用ENBD能够保持胆胰管流出道通畅，可减轻胆胰管内的压力，从而减少造影剂、胆汁及胰液逆流，并促进胆胰管乳头处水肿消退，因此能在一定程度上预防PEP的发生[16]。国内外有较多文献对此进行过报道，多数研究认为ENBD可明显减少PEP的发生率，特别是高危病人。黄永德等[17]发现，ENBD能有效地降低ERCP术后高淀粉酶血症及PEP的发生率。然而，胆总管结石伴感染病人尤其是急性发作期，胆汁淤积常伴脓性分泌物及大量胆泥，因鼻胆管细长，如通过接普通引流袋运用虹吸的原理引流较为困难，特别是在术后72 h内易发生堵管，不能充分胆道引流，最终影响疾病转归。临床上常采用针筒通过正压冲洗以保持鼻胆管引流通畅，但冲洗过程中的压力及速度难以把握，甚至引起或加重胆道逆行感染。本研究采用连接负压引流装置(胃肠减压器)实现鼻胆管低负压引流，结果显示，采用鼻胆管低负压引流的A组与常规引流的B、C两组相比，ERCP术后第24、48小时鼻胆管胆汁引流量最多、血清TBIL、DBIL下降水平最快，鼻胆管发生堵塞例数最少，PEP发生率最低。同时，A组在ERCP术后第6、24及48小时WBC、CRP水平均明显低于B、C两组。以上研究结果提示鼻胆管低负压不仅能高效地引流胆汁、减轻胆道炎症、促进黄疸消退，而且还能有效降低PEP的发生率。机制可能是，鼻胆管持续低负压引流可在胆道形成高于体外的压力梯度，并迅速、高效地引流胆汁，降低胆道压力，促进胆汁分泌并增加流速，避免在鼻胆管内壁上发生沉积或淤积，避免脓性胆汁的聚集[18]。我们通过连接胃肠减压器以实现低负压胆道引流，不仅引流效果确切，而且可实时调整负压值，以满足引流需要及病人舒适度。

本研究为前瞻性研究，通过术前30 min给予吲哚美辛100 mg塞肛及术后鼻胆管低负压引流为干预措施，观察其对PEP的预防作用。研究结果显示，所有纳入病人PEP总发生率为10.63%，其中A组(3.17%)PEP发生率明显低于B组(12.70%)、C组(16.13%)(P<0.05)，因而采用吲哚美辛联合鼻胆管低负压引流在预防PEP发生上效果显著。从PEP预后来看，A组在术后腹痛、腹胀消失时间、住院时间均较B、C两组明显缩短。

综上，在胆总管结石病人行ERCP治疗前后，采用吲哚美辛联合鼻胆管低负压引流能更有效引流胆汁，并且具有操作简单、费用低廉、易于接受、不良反应小的优点，不失为预防PEP发生的一种安全有效方式。但因本次研究纳入病例均为胆总管结石病人，而采用吲哚美辛联合鼻胆管低负压引流对于其他胆道梗阻疾病(壶腹周围肿瘤、胆管良性狭窄等)发生PEP的预防效果，还需进一步临床研究验证。