致死性家族性失眠症临床表现及多导睡眠图特点分析

唐舒锦 莫蓉 谭双全 范玉华

致死性家族性失眠症(fatal familiar insomnia，FFI)是一种罕见的成年期起病的常染色体显性遗传的朊蛋白病。自1986年Lugaresi等[1]首次系统描述FFI以来，人类对其认识不断加深，超过100个 FFI家系已被世界各地的报道[2]。FFI的平均发病年龄为50岁，病程为7～36个月，平均病程18个月[3]。睡眠障碍是FFI的突出症状，多导脑电睡眠图监测有其特殊的表现。现将作者医院近年收治的符合FFI诊断标准[4]的5例患者的临床表现、影像学、多导脑电睡眠图监测、实验室检测及PRNP基因检测结果进行总结分析，并结合文献复习，探讨FFI患者的临床早期诊断要点。

1 对象和方法

1.1研究对象收集2010-04—2017-07期间在中山大学附属第一医院神经科诊治的5例FFI住院患者。最终诊断均满足FFI的诊断标准。

1.2方法

1.2.1临床资料及常规实验室检查：详细记录5例患者的临床表现和体征，并进行常规的血液检查，包括血常规、肝肾功能、风湿组合、血管炎、结核抗体、红细胞沉降率、肿瘤标志物、甲状腺功能、感染筛查等检测。脑脊液检查包括常规、生化、涂片、病毒抗体、14-3-3蛋白等。

1.2.2影像学检查：主要包括动态血压、脑电图、头MRI及PET检查。由于其中1例患者病情重，入院第3天即进入昏迷状态，故仅完成头MRI及PET检查。

1.2.3朊蛋白(prion protein，PRNP)基因测序：应用过柱法(QIAamp Blood DNA Mini Kit，QIAGEN公司，美国)提取外周血DNA，应用Primer Premier 5.0软件针对PRNP基因的外显子编码区及内含子-外显子交界处100 bp范围设计引物，应用2×PCR MasterMix聚合酶(TIANGEN，天根公司)进行PCR扩增(ABI9700型PCR仪，Life technology，美国)，然后对PCR产物进行直接测序(ABI3500测序仪，Life technology，美国)，与参考序列(标准人PRNP基因序列NG_009087.1与NM_000311.3)进行比较，从而发现可能存在的基因突变。

1.2.4多导睡眠图监测：(1)仪器与设备：使用美国Nicolet Bravo多导脑电睡眠监测仪，包括脑电图、眼电图、颏下肌电图、心电图、鼻气流、血氧饱和度(SO2)、胸部运动和腹部运动。参考2012年美国睡眠医学学会指定的睡眠判读指南进行睡眠分期。

(2)睡眠生理参数：①卧床时间(time in bed，TIB)；②总睡眠时间；③睡眠潜伏期；④睡眠效率；⑤各期睡眠持续时间(包括清醒、N1、N2、N3和REM)；⑥呼吸暂停低通气指数(AHI)；⑦总清醒次数。

2 结果

2.1临床特点共5例患者，男︰女=2︰3，发病年龄31～62岁，病程4个月至2年，均有阳性家族史。患者均以睡眠障碍起病，主要表现为入睡困难及睡眠中肢体活动增多，伴有智能下降，以记忆障碍为主。其中3例伴有精神行为异常，表现为幻觉、妄想。2例病程中出现共济失调、步态不稳，2例伴有肢体震颤，4例出现多汗、心悸等自主神经功能紊乱症状。具体见表1。

2.2实验室检查3例患者存在水电解质紊乱(低钾、低钠血症)，1例伴有皮质醇水平明显升高及低血糖，余化验检查基本正常。3例患者行腰椎穿刺，颅压、脑脊液常规、生化、病毒抗体等均无明显异常，脑脊液送中国疾病预防控制中心查14-3-3蛋白，其中1例阳性、2例阴性。

2.3颅脑影像学特点患者头颅MRI 均无特异性改变，表现为轻度脑萎缩，MRA示脑动脉硬化。其中4例行PET/CT检查，2例呈现双侧额顶叶、双侧丘脑葡萄糖代谢对称性轻度减低，2例未见异常。具体见图1。

表1 5例FFI患者临床症状特点

注：FFI：致死性家族性失眠症；+：有此症状；-：无此症状。表2、3同

图1 FFI患者影像学表现：患者3颅脑MRI示轻度脑萎缩(A)、脑动脉硬化(B)，PET(C)未见明显丘脑代谢异常；患者5脑PET(D)可见丘脑和额顶叶代谢降低

表2 4例FFI患者睡眠多导图特点

注：/：数据缺失；睡眠潜伏期正常参考值范围>30 min； AHI：呼吸暂停低通气指数；RDI：呼吸紊乱指数

表3 3例FFI患者PSG睡眠各期占比(%)

图2 一例FFI患者基因检测结果(PRNP基因G>A突变)

2.4睡眠多导图特点4例患者完成睡眠多导图检查，其中1例部分数据缺失。患者多表现为睡眠潜伏期延长、睡眠效率减低及睡眠结构紊乱各期睡眠比例异常。非快速眼动期睡眠中，Ⅰ期睡眠明显增多，Ⅱ、Ⅲ期睡眠比例减少，睡眠梭形波减少，REM睡眠缺失。睡眠中可见频繁肢体不自主运动，有睡眠呼吸暂停事件。觉醒期脑电以低幅慢活动为主。具体见表2、表3。

2.5基因检测结果分析5例患者均发现PRNP基因出现D178N突变(杂合子)，532位碱基G突变为A，导致178位氨基酸由天冬氨酸(aspartic acid，Asp)突变为天冬酰胺(asparagine，Asn)，即D178N突变，同时第129位密码子为甲硫氨酸(methionine，Met)(即p.Asp178Asn+p.Met129Met)。在病例5还发现173 位碱基T>C的变异，经过与人类基因库进行比对，发现其为多态性变化。

3 讨论

FFI是一种以睡眠障碍为主要临床特征的朊蛋白病，是由PRNP基因的c.532G>A(p.Asp178Asn)突变及c.385A>G(p.Met129Val)多态性位点A碱基的变化共同引起，为常染色体显性遗传病。本文中5例患者均有明确家族史，最终基因确诊FFI，基因型为p.Asp178Asn+p.Met129Met(即p.D178N+129MM突变)。

FFI的核心临床表现分为三类：(1)睡眠障碍，包括失眠、喉音、睡眠相关的呼吸困难及不自主运动；(2)伴或不伴共济失调，有锥体系/锥体外系症状体征，以及精神症状；(3)进行性交感神经兴奋，包括血压升高、大汗、心动过速、不规则呼吸和构音障碍。在临床上出现1+2/3症状应考虑FFI的可能性，而阳性的失眠家族史、SPECT/PET显示丘脑代谢减低均支持此病，但最终确诊仍需基因诊断[4]。病情早期表现为顽固的失眠、幻觉、惊恐发作等精神症状，发热、心动过速等自主神经症状，以及共济失调、吞咽困难等，晚期除了上述表现持续进展外还常出现各种类型的呼吸困难、肌强直、肌阵挛，进展至木僵状态、昏迷，最终死于各种并发症[4]。本文中5例患者均以睡眠障碍起病，突出表现为入睡困难、睡眠时间短，且普遍存在睡眠中梦呓、肢体不自主运动，药物治疗改善不明显，随后快速出现智能减退。其中4例伴自主神经功能障碍，3例伴有精神症状，2例伴共济失调，3例伴电解质紊乱，1例伴皮质醇分泌紊乱，与文献报道基本一致。神经系统查体无明显局灶定位体征。血清、脑脊液化验检查，头颅影像学均无特异性表现。本组3例行脑脊液检查的患者中仅1例14-3-3蛋白阳性，故14-3-3蛋白阴性不能排除FFI，而且其检测需要较长时间，并不适宜应用于早期诊断及鉴别诊断。

既往研究表明，FFI的最突出的病理改变是丘脑变性[5]，以丘脑腹前核和背内侧核受累最严重，可见神经元明显丢失；丘脑和下橄榄核可见星形胶质细胞增生；部分病程较长患者中可见大脑皮质海绵状变性。PET也发现丘脑低代谢是FFI的特征性表现，有时伴有广泛皮质低代谢[6]。本研究中部分影像同样可见丘脑代谢减低，且病程早期即出现智能减退及精神症状等皮层损害表现。目前FFI发病机制尚未明确，动物实验显示，REM睡眠期脑电活动起源于脑桥，随后才出现在外侧膝状核。NREM睡眠期与外侧膝状核背侧、丘脑、脑干神经元电活动密切相关。REM期蓝斑去甲肾上腺素能神经元、脑干中缝核5-羟色胺能使神经元电活动增强，下丘脑组胺能使神经元活动减弱[7]。有学者推测患者的睡眠觉醒周期形成障碍在一定程度上可以用基底核-皮质环路的障碍来解释[8]。

FFI患者睡眠障碍的核心是睡眠梭形波和慢波睡眠减少，最终引起了总睡眠时间的减少。在病程初始阶段即可见睡眠梭形波和K复合波进行性减少，且睡眠梭形波不能被巴比妥类和苯二氮卓类药物所诱导，总睡眠时间减少、睡眠周期连续性被打破。随着病情进展总睡眠时间进一步减少，且REM睡眠在病程后期彻底消失，NREM睡眠则表现为梭形波进行性减少，θ波增多。正常睡眠周期彻底改变，觉醒和睡眠快速转换或δ波的突然改变[9-10]。本研究中患者病程最短4个月，最长2年余，多导睡眠监测结果均显示总体睡眠时间均明显缩短，部分睡眠潜伏期延长，睡眠结构明显紊乱，睡眠梭形波减少，快速动眼睡眠减少或缺失。由此可见多导睡眠监测更能早期发现FFI的睡眠障碍，相较传统影像学诊断价值更高。

综上，FFI患者颅脑影像学、脑电图均无特异性表现，14-3-3蛋白阳性率不高。对于顽固性失眠伴其他神经功能损害的患者，应注意询问家族史，及早进行多导脑电睡眠监测，重视PRNP基因检测，若发现存在典型突变即可明确诊断。