气管镜腔内冷冻联合药物注射治疗溃疡坏死型和/或肉芽增殖型支气管结核的临床疗效

赵 磊，薛 剑，王瑜玲，傅秀慧，秦 焕，王 栋，王 琳，杨贵敏

支气管结核（endobronchial tuberculosis，EBTB）是指结核分枝杆菌侵犯支气管、支气管黏膜及黏膜下层引发的感染性疾病，根据支气管镜下观察到的大体改变及组织病理学特征分为炎性浸润型、溃疡坏死型、肉芽增殖型、瘢痕狭窄型、管壁软化型及淋巴结瘘型［1-2］。但由于支气管内膜血液循环不充分及气管黏膜分泌物包裹病灶而导致EBTB患者局部抗结核药物浓度远达不到最低抑菌浓度，抗结核效果不理想，而加大药物剂量又会增加毒副作用发生风险［3-4］。因此，改进EBTB治疗方案以提高抗结核效果已成为临床亟需解决的问题。近年来随着支气管镜技术不断改进，其已开始用于治疗EBTB。本研究旨在观察支气管镜腔内冷冻联合药物注射治疗溃疡坏死型和/或肉芽增殖型EBTB的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015—2017年石家庄市第五医院结核科收治的溃疡坏死型和/或肉芽增殖型EBTB患者86例，均经胸部CT、支气管镜检查及其他临床检查确诊，且痰结核分枝杆菌培养阳性。排除标准：（1）合并糖尿病、恶性肿瘤者；（2）合并心、肾等重要脏器功能障碍者；（3）伴有呼吸衰竭者；（4）不能耐受支气管镜治疗者；（5）有阿米卡星禁忌证及对阿米卡星耐药者。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组43例。对照组患者中男18例，女25例；年龄19～62岁，平均年龄（35.9±13.8）岁；病理分型：溃疡坏死型21例，肉芽增殖型8例，溃疡坏死型和肉芽增殖型互有重叠14例。观察组患者中男20例，女23例；年龄19～68岁，平均年龄（37.9±15.6）岁；病理分型：溃疡坏死型19例，肉芽增殖型7例，溃疡坏死型和肉芽增殖型互有重叠17例。两组患者性别（χ2=0.189）、年龄（t=0.630）及病理分型（χ2=3.742）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经石家庄市第五医院伦理委员会审核批准，所有患者知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均给予3HRZE/15HR抗结核方案，其中H为异烟肼、R为利福平、Z为吡嗪酰胺、E为乙胺丁醇。对照组患者给予支气管镜腔内冷冻及静脉滴注阿米卡星治疗3周，支气管镜腔内冷冻具体操作如下：经鼻腔电子支气管镜清除气管、支气管及叶段内异常分泌物，待呼吸道异物清除干净后将已消毒的探头经工作孔道插入，探头置于病变组织内部，脚踏冷冻开关持续30～50 s，温度-20 ℃，组织变白、脱水后松开开关，让其自行解融1 min，每个点反复冻融3～5次，对较大病灶可行多点冷冻；硫酸阿米卡星注射液（本溪雷龙药业有限公司生产，国药准字H21024269）0.4 g+0.9%氯化钠溶液250 ml静脉滴注，1次/d。观察组患者给予支气管镜腔内冷冻联合药物注射治疗3周，支气管镜腔内冷冻方法同对照组，冷冻治疗后向病变支气管分5次灌洗0.9%氯化钠溶液（37 ℃）共100 ml，之后经导管注入异烟肼注射液（广州白云山明兴制药有限公司生产，国药准字H44020055）0.2 g+硫酸阿米卡星注射液0.4 g，1～2次/周。

1.3 观察指标 （1）两组患者均于治疗3周后随访6个月，记录随访1、3、6个月痰菌转阴率；（2）比较两组患者临床症状及体征消失时间、痰菌转阴时间，临床症状及体征包括发热、咳嗽和咳痰、全身乏力。（3）比较两组患者治疗前和治疗3周后炎性因子，采用免疫比浊法检测C反应蛋白（CRP）水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司；采用胶体金免疫结合法检测降钙素原（PCT）水平，试剂盒购自德国Brahmns Diagnostian公司；采用酶联免疫吸附试验检测白介素6（IL-6）水平，试剂盒购自上海丰翔生物科技有限公司。（4）观察两组患者治疗期间毒副作用发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS 18.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（）表示，两组间比较采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 痰菌转阴率 随访1、3、6个月观察组患者痰菌转阴率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 临床症状及体征消失时间、痰菌转阴时间 观察组患者发热、咳嗽和咳痰、全身乏力消失时间及痰菌转阴时间均短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表1 两组患者随访期间痰菌转阴率比较〔n（%）〕Table1 Comparison of sputum negative conversion rate between the two groups during follow-up

表2 两组患者临床症状及体征消失时间、痰菌转阴时间比较（）Table2 Comparison of disappearance time of clinical symptoms and signs，and sputum negative conversion time between the two groups

表2 两组患者临床症状及体征消失时间、痰菌转阴时间比较（）Table2 Comparison of disappearance time of clinical symptoms and signs，and sputum negative conversion time between the two groups

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2.3 炎性因子 两组患者治疗前CRP、PCT及IL-6水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗3周后CRP、PCT及IL-6水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 两组患者治疗前后炎性因子水平比较（Table3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后炎性因子水平比较（Table3 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：CRP=C反应蛋白，PCT=降钙素原，IL-6=白介素6

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2.4 毒副作用 治疗期间，对照组患者出现胃肠道反应3例，皮疹1例，毒副作用发生率为9.3%；观察组患者出现轻度呛咳3例，胃肠道反应1例，毒副作用发生率为9.3%；两组患者治疗期间毒副作用发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000）。两组患者毒副作用轻微，均未影响治疗。

3 讨论

EBTB属于肺外结核，结核主要累及气管、支气管壁，且活动性肺结核并EBTB患者占肺结核的10%～40%［5］。EBTB患者如未及时有效治疗，则68%会在4～6个月内发生支气管狭窄，导致肺通气功能严重损伤，极大地降低患者生活质量［6］。因此，积极治疗EBTB尤为必要，但支气管血供较差，故对单纯抗结核药物吸收不佳；而多种抗结核药物联合化疗治疗EBTB的毒副作用较大，且易诱发耐多药肺结核，故EBTB患者抗结核药物治疗效果较差［7］。

支气管镜腔内冷冻是临床治疗EBTB的常用手段，其治疗原理如下：在冷冻探头前段形成最低温度可达-80 ℃的冰球，而利用低温冰球可快速破坏EBTB患者病变部位生物学物质，冻结细胞内液并使细胞功能紊乱、代谢障碍，进而快速治疗局部增生的肉芽组织，恢复气道通畅。既往研究表明，支气管镜腔内注射药物可有效提高病灶局部抗生素浓度，充分发挥药物抗结核作用［8］。阿米卡星是一种氨基糖苷类药物，是世界卫生组织推荐的第二组抗结核药物，其主要治疗呼吸系统感染，对肺组织穿透力较差；此外，阿米卡星还是一种浓度依赖型抗生素，但加大全身用药剂量则会增加肾毒性、耳毒性［9-10］，故限制其在EBTB患者治疗中应用。异烟肼对结核杆菌具有高度选择性，抗菌能力较强。本研究采用支气管镜腔内冷冻联合药物注射治疗溃疡坏死型和/或肉芽增殖型EBTB，结果显示，随访1、3、6个月观察组患者痰菌转阴率高于对照组，发热、咳嗽和咳痰、全身乏力消失时间及痰菌转阴时间均短于对照组，且两组患者治疗期间毒副作用发生率间无差异，提示支气管镜腔内冷冻联合药物注射能有效提高溃疡坏死型和/或肉芽增殖型EBTB患者痰菌转阴率，改善临床症状及体征，缩短痰菌转阴时间，且安全性较高，与李力［11］研究结果相一致。分析原因可能为支气管镜腔内注射药物能有效提高病灶局部药物浓度，有利于快速杀灭结核菌。

CRP属于急性时相反应蛋白，有研究结果显示，CRP水平与肺结核患者预后密切相关［12］。PCT是甲状腺髓质细胞分泌的降钙素前体，当机体发生炎性反应时其水平明显升高。徐立等［13］研究结果显示，治疗前PCT水平越高结核患者治愈率越低。IL-6是由不同类型的T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞及成纤维细胞分泌，其在感染免疫反应过程中具有重要作用［14］。本研究结果显示，观察组患者治疗3周后CRP、PCT及IL-6水平低于对照组，提示支气管镜腔内冷冻联合药物注射能有效减轻溃疡坏死型和/或肉芽增殖型EBTB患者局部炎性反应。

综上所述，支气管镜腔内冷冻联合药物注射能有效提高溃疡坏死型和/或肉芽增殖型EBTB患者痰菌转阴率，改善临床症状及体征，缩短痰菌转阴时间，减轻局部炎性反应，且安全性较高，值得临床推广应用。