前列地尔对感染性休克并急性呼吸窘迫综合征患者呼吸功能、炎性反应、免疫调节及近期预后的影响

朱 勇，李吉明，高冉冉，谢 军，李雯莉，彭 鹏

本研究背景：受人口老龄化、交通事故伤高发、侵入性操作等因素影响，近年来全球范围内严重感染性疾病日渐增多，其中感染性休克并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）最为危重。微循环障碍、严重炎性反应和免疫失调是感染性休克并ARDS的主要病理改变，而前列地尔主要药理作用为改善微循环，目前有关前列地尔治疗感染性休克并ARDS的研究报道较少。本研究主要探讨了前列地尔对感染性休克并ARDS患者呼吸功能、炎性反应、免疫调节及近期预后的影响。

感染性休克指由感染引起的一系列严重全身炎性反应，常伴有多器官功能障碍，而急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是感染性休克较严重并发症之一［1］。感染性休克并ARDS患者常存在明显炎性反应、免疫调节异常、严重呼吸功能不全等，病死率较高（25.0%～50.0%）［2］。目前，临床上主要采用抗感染、抗休克、机械通气、对症支持等治疗感染性休克并ARDS，但患者整体预后不佳［3］。前列地尔是前列腺素类药物，具有扩张血管、抑制血小板聚集、保护细胞等作用，常用于心脑血管疾病、下肢闭塞性动脉硬化症、动脉导管依赖性先天性心脏病、脏器移植术后抗栓治疗、慢性肝炎辅助治疗及糖尿病慢性并发症治疗等，以改善微小血管循环障碍并增加血氧饱和度（SpO2），但目前关于前列地尔治疗感染性休克并ARDS的研究报道较少。本研究旨在探讨前列地尔对感染性休克并ARDS患者呼吸功能、炎性反应、免疫调节及近期预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年2月—2018年2月新疆医科大学第一附属医院收治的感染性休克并ARDS患者76例，均符合《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）》［4］中的感染性休克诊断标准及《急性呼吸窘迫综合征：柏林新定义》中的ARDS诊断标准［5］。纳入标准：（1）新发病且临床资料完整；（2）近期未使用过免疫抑制剂或免疫调节药物。排除标准：（1）伴有严重心脑血管疾病、恶性肿瘤或其他系统严重疾病；（2）存在严重凝血功能障碍或出血倾向；（3）存在严重动脉狭窄、体温短时间内变化过大、胸腔占位性病变等。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组38例。两组患者性别、年龄、体质指数（BMI）、急性生理学与慢性健康状况评价系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、感染部位比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经新疆医科大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准，所有患者自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均给予常规治疗，包括经验性应用抗生素、根据药敏试验结果选择敏感抗生素进行抗感染治疗，低潮气量机械通气，输注血液或血制品，营养及对症支持治疗，并在脉搏指示连续心输出量（PiCCO）检测仪监测下指导液体复苏，同时静脉泵注重酒石酸去甲肾上腺素注射液（天津金耀药业有限公司生产，国药准字H12020621）8～12 μg/min并根据患者情况及时调节泵注速度，液体复苏目标：平均动脉压（MAP）≥65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）且尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1。胸内血容量指数（ITBVI）≥850 ml/m2提示血容量超负荷，需给予利尿剂或行连续性肾脏替代治疗（CRRT）；ITBVI＜850 ml/m2、血管外肺水指数（EVLWI）＞10 kg/ml提示血容量不足，需快速静脉滴注复方氯化钠注射液3 ml/kg至EVLWI＜10 kg/ml；心指数（CI）＜3.0 L·min-1·（m2）-1、ITBVI＜850 ml/m2提示存在心源性休克可能，需给予正性肌力药物（如多巴酚丁胺）以提高心肌收缩力。观察组患者在常规治疗基础上给予前列地尔注射液（北京泰德制药股份有限公司生产，国药准字H10980023）治疗，采用微量注射泵以2.5 μg/h的速度缓慢泵注，10 μg/次，1次/d。两组患者均连续治疗10 d。

1.3 观察指标

1.3.1 呼吸功能指标 采用荷兰飞利浦IntelliVue MP20动态监护仪和丹麦雷度ABL80型血气分析仪连续监测两组患者治疗前及治疗后24、48、72 h呼吸功能指标，包括呼吸频率（RR）、SpO2、氧合指数（OI）。

1.3.2 炎性反应指标及辅助性T淋巴细胞因子 分别于治疗前及治疗后72 h采集两组患者静脉血6 ml，3 000 r/min离心5 min（离心半径15 cm），置于-80 ℃冰箱保存待测；采用美国贝克曼-库尔特公司生产的DxH 600血液分析仪检测白细胞计数（WBC）、中性粒细胞分数；采用美国贝克曼-库尔特公司生产的AU5800全自动生化分析仪检测C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）；采用北京六一生物科技有限公司生产的WD-2102A型全自动酶标仪、酶联免疫吸附试验（ELISA）检测辅助性T淋巴细胞因子，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）、白介素4（IL-4）、白介素6（IL-6）、白介素10（IL-10），试剂盒由美国R & D生物公司生产，购自上海扶生实业有限公司。

1.3.3 生存情况 两组患者均于治疗后10 d开始每周通过电话、邮件或微信等方式进行随访，共随访30 d，随访时间截至2018年3月，终点事件为全因死亡。

1.3.4 不良反应发生情况 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验；采用GraphPad Prism 7.0软件绘制Kaplan-Meier生存曲线，两组患者生存率比较，采用log-rank 检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 呼吸功能指标 治疗前及治疗后24 h两组患者RR、SpO2、OI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后48、72 h观察组患者RR低于对照组，SpO2、OI高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.2 炎性反应指标 治疗前两组患者WBC、中性粒细胞分数、CRP、PCT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后72 h观察组患者WBC、中性粒细胞分数、CRP、PCT低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表1 两组患者一般资料比较Table1 Comparison of general information between the two groups

表2 两组患者治疗前及治疗后24、48、72 h呼吸功能指标比较（Table2 Comparison of index of respiratory function between the two groups before treatment，24，48 and 72 hours after treatment

表2 两组患者治疗前及治疗后24、48、72 h呼吸功能指标比较（Table2 Comparison of index of respiratory function between the two groups before treatment，24，48 and 72 hours after treatment

注：RR=呼吸频率，SpO2=血氧饱和度，OI=氧合指数

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2.3 辅助性T淋巴细胞因子 治疗前两组患者TNF-α、IFN-γ、IL-4、IL-6、IL-10水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后72 h观察组患者TNF-α、IFN-γ、IL-6水平低于对照组，IL-4、IL-10水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.4 生存情况 观察组患者累积生存率为78.9%，高于对照组的63.2%，差异有统计学意义（log-rankχ2=4.030，P=0.045，见图1）；观察组患者死亡风险低于对照组〔HR=0.428，95%CI（0.188，0.975），P=0.045〕。

2.5 不良反应 治疗期间对照组患者不良反应发生率为15.8%，观察组为26.4%；两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.267，P=0.260，见表5）。

表3 两组患者治疗前及治疗后72 h炎性反应指标比较（Table3 Comparison of inflammatory reaction indicators between the two groups before treatment and 72 hours after treatment

表3 两组患者治疗前及治疗后72 h炎性反应指标比较（Table3 Comparison of inflammatory reaction indicators between the two groups before treatment and 72 hours after treatment

注：WBC=白细胞计数，CRP=C反应蛋白，PCT=降钙素原

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表4 两组患者治疗前及治疗后72 h辅助性T淋巴细胞因子水平比较（Table4 Comparison of T helper lymphokines between the two groups before treatment and 72 hours after treatment

表4 两组患者治疗前及治疗后72 h辅助性T淋巴细胞因子水平比较（Table4 Comparison of T helper lymphokines between the two groups before treatment and 72 hours after treatment

注：TNF-α=肿瘤坏死因子α，IFN-γ=干扰素γ，IL-4=白介素4，IL-6=白介素6，IL-10=白介素10

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表5 两组患者治疗期间不良反应发生情况〔n（%）〕Table5 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

图1 两组患者Kaplan-Meier生存曲线比较Figure1 Comparison of Kaplan-Meier survivorship curve between the two groups

3 讨论

受人口老龄化、交通事故伤高发、侵入性操作等因素的影响，近年来全球范围内严重感染性疾病日渐增多，其中感染性休克并ARDS最为危重［5］，而随着对脓毒血症发生发展机制认识的深入，感染性休克及ARDS的定义有所改变，但相应治疗措施对患者预后的改善效果有限［6］。微循环障碍、严重炎性反应和免疫失调是感染性休克并ARDS的重要特征性改变，因此改善微循环障碍、减少炎性反应的发生、调节免疫是目前感染性休克并ARDS治疗的主要研究方向［7-8］。

急性、弥漫性、炎性肺损伤是感染性休克并ARDS患者的典型病理学改变，可导致肺血管通透性及肺重量增加、充气肺组织减少，继而引发进行性呼吸窘迫和难治性低氧血症［9］。本研究结果显示，治疗后48、72 h观察组患者RR低于对照组，SpO2、OI高于对照组，表明前列地尔可有效降低感染性休克并ARDS患者RR，改善氧合状态及呼吸功能，继而减轻低氧血症、促进患者康复，分析其作用机制可能如下：前列地尔可扩张静脉，有利于改善患者自身存在的或液体复苏造成的右心功能不全，从而减轻肺水肿程度，提高肺对氧气的通透性；此外，前列地尔还可扩张肺动脉，改善肺部微循环，减轻肺损伤［10］。

研究表明，感染性休克并ARDS患者经液体复苏治疗后常出现缺血再灌注损伤，而前列地尔可降低多种炎性因子水平并抑制白细胞黏附，继而减轻缺血再灌注损伤及炎性反应；此外，前列地尔还可通过钙黏蛋白和血管细胞粘附分子途径而抑制组织细胞肿胀、炎性细胞浸润及血栓调节蛋白介导的炎性反应［11-12］。本研究结果显示，治疗后72 h观察组患者WBC、中性粒细胞分数、CRP、PCT低于对照组，表明前列地尔可有效减轻感染性休克并ARDS患者炎性反应，与既往研究结果一致［13］。

辅助性T淋巴细胞是T细胞的主要类型，具有识别抗原和调节细胞免疫、体液免疫等作用，Th1/Th2细胞比例和功能失调是感染性休克并ARDS患者免疫调节紊乱的主要表现之一［14］。TNF-α、IFN-γ为Th1细胞的主要免疫因子，可引发并加重炎性反应，属促炎性T细胞［15］；Th2细胞的主要功能与体液免疫有关，可下调抗原递呈细胞并降低Th1细胞活性，属抑炎性T细胞［16］。本研究结果显示，治疗后72 h观察组患者TNF-α、IFN-γ、IL-6水平低于对照组，IL-4、IL-10水平高于对照组，表明前列地尔可有效调节感染性休克并ARDS患者免疫功能，降低促炎性作用，增强抑炎性作用，分析其机制可能与前列地尔可抑制前列腺素受体2蛋白激酶A信号调节T细胞功能、清除循环免疫复合物等有关［17-18］。既往研究表明，感染性休克并ARDS患者近期病死率较高、远期预后不佳［19］。本研究结果显示，观察组患者30 d累积生存率高于对照组，死亡风险低于对照组，但两组患者治疗期间不良反应发生率间无差异，表明前列地尔能有效降低感染性休克并ARDS患者死亡风险并提高其累积生存率，且安全性较高，与既往研究结果一致［20］。

综上所述，前列地尔可有效改善感染性休克并ARDS患者呼吸功能，减轻炎性反应并调节免疫功能，降低死亡风险并提高累积生存率，且安全性较高，值得临床推广应用；但本研究样本量较小，观察时间较短，前列地尔对感染性休克并ARDS患者的远期影响等仍需进一步研究证实。