不同非甾体类抗炎药联合应用与阿片类药物对中重度急性下肢疼痛患者镇痛效果的对比研究

陈文兵，柏海涛，戴小财

急性下肢疼痛是急诊科常见疾病，主要发病原因为扭伤、肌肉拉伤、挫伤、骨折等，疼痛剧烈并影响下肢功能，需给予适当镇痛治疗［1］。目前，临床常采用阿片类药物治疗中重度疼痛［2］，但其存在明显易耐受性及易成瘾性［3-4］。非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一类具有抗炎、解热、镇痛作用但不含糖皮质激素的药物，其主要镇痛机制为抑制前列腺素合成，抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞分化以减少对传入神经末梢的刺激，直接作用于伤害性感受器而阻止致痛物质形成及释放［5-6］。既往研究表明，两种NSAIDs联合应用可增强镇痛效果、减少不良反应发生风险［7-8］。本研究旨在比较不同NSAIDs联合应用与阿片类药物对中重度急性下肢疼痛患者的镇痛效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）对本研究所用药物无过敏史；（2）无明显心、肺、肾等脏器功能障碍。排除标准：（1）长期口服镇痛药物者；（2）需手术治疗者；（3）有消化性溃疡病史者；（4）妊娠期或哺乳期妇女。

1.2 一般资料 选取2016年10月—2017年10月华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院收治的中重度急性下肢疼痛患者90例，世界卫生组织（WHO）疼痛程度分级≥Ⅱ级。采用随机数字表法将所有患者分为A组、B组、C组，每组30例。3组患者年龄、性别、体质量及疼痛原因比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院伦理委员会审核批准，所有患者或其家属知情并签署知情同意书。

表1 3组患者一般资料比较Table1 Comparison of general information in the three groups

1.3 治疗方法 （1）A组患者给予布洛芬联合丙帕他莫治疗，具体如下：布洛芬颗粒（哈药集团三精制药诺捷有限责任公司生产，国药准字H20073780）0.4 g，口服；丙帕他莫（海南长安国际制药有限公司生产，国药准字H20057729）2 g加入0.9%氯化钠溶液250 ml静脉滴注。（2）B组患者给予依托考昔联合帕瑞昔布治疗，具体如下：依托考昔片（Merck Sharp&Dohme生产，进口药品注册证号H20130299）2片，口服；帕瑞昔布钠（Pharmacia and Upjohn生产，进口药品注册证号H20130160）1支肌肉注射。（3）C组患者给予曲马多（石家庄制药集团有限公司生产，国药准字H10800001）100 mg静脉注射。针对给药后1 h止痛效果不满意〔疼痛数字评分法（numeric rating scale，NRS）评分下降＜0.1分〕且患者自觉疼痛剧烈无法忍受则需加用盐酸吗啡注射液（东北制药集团沈阳第一制药有限公司生产，国药准字H21022436）10 mg皮下注射。

1.4 观察指标 （1）比较3组患者给药前及给药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0 h NRS评分。NRS：在纸上划一长10 cm的直线，按毫米划格，按0～10分次序评估疼痛程度，其中0分为无痛、10分为剧痛；患者目测后根据自身情况用笔在直线上划出与其疼痛程度相符的点，重复操作两次取平均值。（2）比较3组患者镇痛起效时间、吗啡使用率。（3）记录3组患者治疗期间不良反应发生情况，主要包括胃肠道反应、头晕头痛、便秘、心悸。

1.5 统计学方法 应用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验；重复测量数据分析采用双因素重复测量方差分析；计数资料分析采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者给药前后NRS评分比较 时间与方法在NRS评分上不存在交互作用（P＞0.05）；时间在NRS评分上主效应显著（P＜0.05）；方法在NRS评分上主效应不显著（P＞0.05）。B组患者给药后0.5 h NRS评分高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；3组患者给药前及给药后1.0、1.5、2.0、3.0 h NRS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

表2 3组患者给药前后NRS评分比较（s，分）Table2 Comparison of NRS score in the three groups before and after taking medicine

表2 3组患者给药前后NRS评分比较（s，分）Table2 Comparison of NRS score in the three groups before and after taking medicine

注：与C组比较，aP＜0.05

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2.2 3组患者镇痛起效时间、吗啡使用率比较 3组患者镇痛起效时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；B组患者镇痛起效时间长于A组、C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。3组患者吗啡使用率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

2.3 不良反应 治疗期间，A组患者不良反应发生率为13.3%，B组为20.0%，C组为26.7%；3组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.667，P＞0.05，见表4）。

3 讨论

急性下肢疼痛是急诊科常见疾病，而有效镇痛可减轻患者痛苦、提高治疗配合度，利于医生顺利诊治［9］。目前，阿片类药物对中重度疼痛的镇痛效果较满意。阿片类药物主要包括激动阿片受体镇痛药（如吗啡）及与阿片受体结合模拟的内源性阿片肽（如曲马多），其与分布于兴奋性神经递质系统的突触前膜上的阿片受体结合，抑制兴奋性神经递质释放，从而产生镇痛作用，但其不良反应及成瘾性较明显［10-12］。

表3 3组患者镇痛起效时间、吗啡使用率比较Table3 Comparisons of initial effect time of analgesia and usage rate of morphine in the three groups

表4 3组患者治疗期间不良反应发生情况（例）Table4 Incidence of adverse reactions during treatment in the three groups

NSAIDs是一类具有抗炎、解热、镇痛作用但不含糖皮质激素的药物，根据其药理作用可分为水杨酸类、乙酰苯胺类、芳基乙酸类、芳香丙酸类、1，2-苯丙噻嗪类及选择性环氧化酶2（COX-2）抑制剂［13-14］。既往研究表明，中重度下肢疼痛常由组织细胞发炎或损伤时释放入细胞外液的生物活性物质所致，而NSAIDs可有效抑制受损局部前列腺素的释放，减少对神经末梢的刺激并阻止致痛物质的形成、释放，进而发挥镇痛作用［15］。目前有关NSAIDs用于中重度下肢疼痛患者镇痛治疗的研究报道较少［16］。本研究比较了不同NSAIDs联合应用与阿片类药物对中重度急性下肢疼痛患者的镇痛效果，旨在探讨NSAIDs的可行性。

本研究中A组患者给予布洛芬联合丙帕他莫治疗，B组患者给予依托考昔联合帕瑞昔布治疗，C组患者给予曲马多治疗。其中布洛芬属于芳香丙酸类NSAIDs，给药后约1.8 h可达血药浓度峰值，血浆消除t1/2约为4.5 h。丙帕他莫水解产物对乙酰氨基酚是一种乙酰苯胺类NSAIDs，用药后15 min开始起效，1～2 h达药效峰值，平均血浆t1/2为2.5～3.6 h。依托考昔和帕瑞昔布均属于选择性COX-2抑制剂，其中依托考昔口服后20～30 min起效，约1 h可达血浆浓度峰值；帕瑞昔布肌肉注射后约25 min起效，约1 h可达血浆浓度峰值。曲马多为阿片类中枢作用镇痛药，肌肉注射后约15 min起效，约1.2 h可达血药浓度峰值，t1/2为6 h。本研究结果显示，B组患者给药后0.5 h NRS评分高于C组，镇痛起效时间长于A组、C组，3组患者给药前及给药后1.0、1.5、2.0、3.0 h NRS评分间无差异，提示布洛芬联合丙帕他莫及依托考昔联合帕瑞昔布对中重度急性下肢疼痛患者的镇痛效果与曲马多相似，但依托考昔联合帕瑞昔布镇痛起效较慢。

阿片类药物的常见不良反应为恶心呕吐、嗜睡、思维能力减弱、尿潴留、便秘等。目前，阿片类药物成瘾及滥用情况不容乐观，据统计美国约60.9%的药物过量致死与阿片类药物有关，且其比例呈逐年上升趋势［17-19］。NSAIDs的常见不良反应为胃肠道反应、头晕头痛、粒细胞减少、再生障碍性贫血、凝血异常、皮疹等，其中选择性COX-2抑制剂导致的胃肠道溃疡较严重［20］。本研究结果显示，3组患者治疗期间不良反应发生率间无差异，提示布洛芬联合丙帕他莫及依托考昔联合帕瑞昔布治疗中重度急性下肢疼痛的安全性与曲马多相似。

综上所述，布洛芬联合丙帕他莫及依托考昔联合帕瑞昔布对中重度急性下肢疼痛患者的镇痛效果及安全性与曲马多相似，但依托考昔联合帕瑞昔布镇痛起效较慢，临床医生应根据患者具体情况选择镇痛方案。