脉冲射频联合臭氧自体血回输治疗带状疱疹

孙运中 郭晓丽 王晓川 马建云 伍绍明 吴彦生 张 赢

（苏州高新区人民医院疼痛科，苏州 215000）

带状疱疹(herper zoster, HZ)是一种由水痘-带状疱疹病毒侵犯感觉神经元而引起相应部位出现红色簇集水泡和剧烈疼痛为特征的一种常见病[1]。其中带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)是最严重的并发症，发生率约为9%～34%，老年病人中PHN发生率明显升高， 70岁以上者可达75%，造成了巨大的社会经济负担[2]。因此寻找有效的治疗HZ降低PHN发生率的方法已成为近年来疼痛领域的研究热点。脉冲射频可以减少受损神经周围炎症介质释放，缓解疼痛，逐渐应用于急性HZ和PHN的治疗[3]。臭氧自体血回输则可清除炎症介质、缓解疼痛、抑制病毒复制应用于各种疼痛及病毒性疾病[4]。我科前期采用背根神经节脉冲射频联合应用臭氧自体血回输治疗老年性带状疱疹，发现相对于单独应用，联合治疗可更好的缓解疼痛和降低PHN的发生率，目前尚无将两种方法联合治疗HZ的临床研究报道，因此设计了本研究，拟通过对脉冲射频联合臭氧自体血回输治疗带状疱疹的疗效评价，总结分析相关数据，以明确其在治疗HZ以及降低PHN发生率的作用。现将研究结果报道如下：

方 法

1.一般资料

本研究经苏州高新区人民医院伦理委员会审查并同意后选取于2016年10月至2108年1月间在本院疼痛科确诊为胸腰段带状疱疹老年病人，共120例。将符合的病人通过数字随机法分为基础药物对照组（对照组）、脉冲射频组（射频组）、臭氧自体血回输组（臭氧组）、脉冲射频组联合臭氧自体血回输组（联合组）4组，每组30例。

纳入标准：①符合《中国临床皮肤病学》中带状疱疹的诊断标准[5]；②年龄≥60周岁，疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)评分＞ 6分；③发病10天内，且未经过治疗的；④发病部位为单侧胸腰段；⑤病人能够客观的评价自身疼痛并评分；⑥签订知情同意书。

排除标准：①心肝肾功能不全或伴有其他严重系统性疾病；②孕妇或哺乳期妇女；③对臭氧过敏，以及患有甲状腺功能亢进、血小板减少、严重心血管疾病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶明显缺陷等臭氧自体血回输治疗的禁忌证；④患有心理、精神疾病；⑤有其他不能配合治疗的情况。

2.方法

（1）对照组：病人常规服用泛昔洛韦抗病毒治疗，每次250 mg，每日3次，连用7天；口服甲钴胺片，每次500 mg，每日3次，连用30天；口服加巴喷丁(900～1 800 mg)，首日服用300 mg，睡前服用，第2日逐渐加量至每次300 mg，每日2次，第3日加至每次300 mg，每日3次，此后根据病人疼痛程度加量，如病人出现头晕恶心等副反应则降低剂量至副反应消失，最多不超过1 800 mg/d，连用 30天。

（2）射频组：在对照组药物的基础上，联合相应节段背根神经节脉冲射频治疗。具体操作如下：病人在CT定位下，确定体表穿刺定位点，常规消毒、铺巾后以21G射频针进行穿刺，当CT扫描针尖位于相应椎间孔近中心处，将美国Baylis射频仪调至50 Hz、0.5 V测试模式下，诱发出对应脊神经支配区的电麻刺痛感，再用碘海醇0.2～0.3 ml进行造影，进一步确认位置良好（见图1、2），开启脉冲射频模式以2 Hz、20 ms、45 V、42℃、120 s的参数进行脉冲射频治疗2次。如有多节段病变，则按神经分布区域参照上述步骤行对应背根节脉冲射频治疗。

（3）臭氧组：在对照组药物的基础上联合臭氧自体血回输治疗，具体操作方法：将臭氧自体血回输专用的真空瓶的瓶盖揭开并消毒，检查是否有有负压，将输血器穿刺头用力旋转的扎入真空瓶大圆圈处，吸入3.8%的枸橼酸钠20 ml抗凝，开放肘静脉，通过负压将200 ml静脉血液吸入真空瓶内，将使用德国赫尔曼牌臭氧发生器产生的200 ml臭氧（臭氧浓度第一次 25 µg/ml，此后每次增加 5 µg/ml，直至第4次40 µg/ml后维持此浓度）灌注入瓶内与静脉血充分混合后回输体内，每日1次，共7次。

图1 CT平扫下射频针进入椎间孔处

（4）联合组：在对照组的基础上，进行臭氧自体血回输联合背根节脉冲射频治疗，方法同前。

3.观察指标与疗效判定

（1）疼痛强度评定：采用VAS评分评定病人疼痛程度，0代表无痛，3分以下：有轻微的疼痛，能忍受；4～6分：病人疼痛并影响睡觉，尚能忍受；7～10分：病人有较强烈的疼痛，疼痛难忍，影响食欲，影响睡眠。分别评定病人治疗前和治疗后15天、30天、90天的疼痛程度。

（2）睡眠质量判定：采用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)评分来判定，其由7个成分18个条目组成，每个成分按0～3分积分，累计相加得总分，总分范围为0～21分。得分越高代表睡眠质量越差。分别在治疗前和治疗后15天、30天、90天的睡眠质量。

（3）加巴喷丁使用剂量比较：比较各组病人治疗30天后加巴喷丁使用剂量的多少。

（4）PHN的判定与发生率：治疗90天后VAS评分＞ 3分，即判定为PHN[6]，PHN发生率 =PHN发生人数/总人数。

（5）同时观察并记录期间病人不良反应的发生情况。

4.统计学方法

采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料以均数标准差(±SD)表示，采用重复测量方差分析进行检验，计数资料采用频数表示，采用卡方检验进行检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

图2 CT三维重建下确认射频针位于椎间孔处

结 果

四组病人在半年随访期内，各种原因所致对照组3例失访，射频组2例失访，臭氧组2例失访，联合组1例失访，合计8例病人失访，最终112名病人完成本研究。其中疱疹区域为胸段83例，腰段29例，累及1～2个节段97例，3个及以上为15例。合并的基础疾病中，合并有糖尿病者15例，有高血压者35例，高血压及糖尿病者14例。各组病人治疗前在性别、年龄、病程、VAS评分、PSQI评分、累及节段数、合并高血压及糖尿病数上均无统计学意义（P＞ 0.05，见表1），可进行组间比较。

四组病人在治疗后各时间节点VAS评分、PSQI评分与均比治疗前降低且有统计学意义(P＜0.05)。四组间VAS评分、PSQI评分比较：射频组、臭氧组与联合组VAS评分、PSQI评分在治疗后各时间节点均比对照组低且均具有统计学意义(P＜0.05)；联合组VAS评分、PSQI评分在治疗后各时间节点均比射频组、臭氧组低且均有统计学意义(P＜0.05)；射频组VAS评分在治疗15天后比臭氧组低且具有统计学意义(P＜0.05)，而在治疗30天、90天后虽然VAS评分数值较低，但无统计学意义(P＞ 0.05)。射频组PSQI评分在治疗后15天、30天后比臭氧组高，且具有统计学意义(P＜0.05)，而在治疗后90天后两组PSQI评分则无统计学意义（P＞ 0.05，见表2、3）。

各组病人在治疗30天后联合组、射频组、臭氧组加巴喷丁使用量均小于对照组且具有统计学意义(P＜0.05)，其中联合组用药量最小且与其他各组间对比均有统计学意义(P＜0.05)，射频组用药量比臭氧组数值低，但无统计学意义（P＞ 0.05，见表4）。

PHN发生率：经治疗后3月后，对照组7名病人出现PHN，发生率25.93%。联合组1人名病人出现PHN，发生率2.45%，臭氧组4人名病人出现PHN，发生率14.29%，射频3人名病人出现PHN，发生率10.71%。发生PHN病人中累及三个节段以上者6人，1～2节段9人。合并有糖尿病4人，合并高血压者5人，高血压伴糖尿病者4人（见表4）。

不良反应及安全性评价：112例均未出现严重不良反应，仅12名病人在臭氧自体血回输后穿刺部位出现静脉下瘀斑，轻微肿胀，经冷敷处理后好转。

表1 病人临床一般资料(±SD)

表1 病人临床一般资料(±SD)

对照组 射频组 臭氧组 联合组病例数 27 28 28 29性别男/女（例） 12/15 13/15 12/16 14/15年龄（年） 69.96±6.26 70.64±6.69 70.61±6.94 70.96±6.77病程（天） 5.85±1.51 5.89±1.59 5.82±1.56 5.72±1.65 VAS评分（分） 8.19±1.14 8.14±1.35 8.07±1.25 8.14±1.13 PSQI评分（天） 18.78±2.42 18.71±2.20 18.82±2.02 18.62±2.04累及节段数1-2个 /3个以上（例） 3/24 4/24 3/25 5/23高血压（例） 9 10 8 8糖尿病（例） 4 3 5 4高血压合并糖尿病（例） 3 3 4 4

表2 治疗前后病人VAS评分比较(±SD,分 )

表2 治疗前后病人VAS评分比较(±SD,分 )

aP＜0.05，与组内治疗前比较；bP＜0.05，与组内治疗后15天比较；cP＜0.05，与组内治疗后30天比较；dP＜0.05，与对照组相同时间点比较；eP＜0.05，与射频组相同时间点比较；fP＜0.05，与臭氧组相同时间点比较

治疗前 治疗15天后 治疗30天后 治疗90天后对照组 8.19±1.14 5.70±1.44a 4.67±0.88 ab 3.04±1.29 abc射频组 8.14±1.35 4.07±0.94 ad 3.64±0.87 abd 2.21±1.42 abcd臭氧组 8.07±1.25 4.79±1.23 ade 4.07±0.90 abd 2.29±1.36 abcd联合组 8.13±1.13 3.41±0.91 adef 3.13±0.84 abdef 1.48±0.87 abcdef

表3 治疗前后病人PSQI评分比较(±SD,分 )

表3 治疗前后病人PSQI评分比较(±SD,分 )

aP＜0.05，与组内治疗前比较；bP＜0.05，与组内治疗后15天比较；cP＜0.05，与组内治疗后30天比较；dP＜0.05，与对照组相同时间点比较；eP＜0.05，与射频组相同时间点比较；fP＜0.05，与臭氧组相同时间点比较

治疗前 治疗15天后 治疗30天后 治疗90天后对照组 18.78±2.42 12.85±2.86a 10.89±2.14ab 6.40±1.80abc射频组 18.71±2.20 10.64±2.72ad 8.04±2.43abd 4.82±1.76abcd臭氧组 18.82±2.02 9.04±2.62ade 6.71±2.42abde 4.71±1.76abcd联合组 18.62±2.04 7.03±2.21adef 5.41±2.20abdef 4.71±1.65abcdef

表4 病人加巴喷丁用量及PHN发生率(±SD,mg)

表4 病人加巴喷丁用量及PHN发生率(±SD,mg)

aP＜0.05，与对照组比较；bP＜0.05，与射频组比较；cP＜0.05，与臭氧组比较

组别 例数 PHN发生率 加巴喷丁用量对照组 27 7/27(25.93%) 1648.15±237.57射频组 28 3/28(10.71%) 1389.29±335.92a臭氧组 28 4/28(14.29%) 1410.71±301.03a联合组 29 1/29(2.45%) 1145.10±360.23abc

讨 论

有研究报道指出大约有三分之一的人会在一生中罹患过带状疱疹(HZ)[2]。老年病人发病后常伴有剧烈的神经病理性疼痛，影响睡眠和生活质量。而发生PHN后近60%的病人因不堪疼痛困扰出现轻生想法[7]。但PHN发生机制现尚不明确，可由以下几个方面所致：中枢敏化、外周敏化、炎症反应以及外周神经纤维坏死后的去传导[8～10]。2016年英国学者Harriet J发表的一篇系统回顾显示，与PHN的发生相关的独立因素有年龄、是否早期干预治疗、疼痛程度、皮疹严重程度、病人免疫功能状态等[11]。可见早期积极干预缓解疼痛在治疗老年性带状疱疹中有着积极作用。因此18年的带状疱疹中国专家共识中将控制疼痛、预防或减轻PHN的发生作为HZ治疗首要目标[1]。

1997年在Slujter等学者首次使用脉冲射频(pulsed radiofrequency, PRF)来治疗背根节射频热凝后遗留的感觉减弱，并取得了一定的疗效[12]。与传统射频热凝不同的是，PRF是通过短时间的脉冲电流来使针尖局部温度不超过42℃，这个温度不会对周围的组织产生损伤，大大提高了治疗的安全性，因此脉冲射频作为疼痛科的关键技术被广泛的应用于临床。本研究结果显示射频组病人在VAS评分、睡眠质量及PHN的发生率均优于对照组。而韩国学者在一项回顾性病例对照研究中发现HZ病人越早接受PRF治疗其疼痛缓解越明显，特别是顽固性疼痛病人可减轻疼痛预防PHN发生[13]。这和本研究所得到结论基本一致，其作用机制是PRF的电场作用加可使背根节上的一些离子通道活性发生改变，从而减少了神经纤维的异常放电及功能紊乱[14]。HZ发生后，VZV病毒所累及的神经元产生局部炎症反应，严重的甚至出现坏死，而PRF可调控TNF-a，IL-1β等神经炎症因子的表达来达到抗炎镇痛作用[15]，同时PRF可以促进内源性阿片肽的前体mRNA和相应阿片肽的表达，激活内源性阿片肽通路，产生镇痛作用[15]。

在CT引导下进行背根节脉冲射频治疗减少了射频穿刺中发生气胸、损伤血管、神经等副作用的发生率，且穿刺针更精准的到达背根节神经，提高疗效，此次治疗过程中所有病人也均未出现严重不良反应。

医用臭氧是氧的同位异形体，它是一种具有特殊气味的淡蓝色特殊气体，具有强氧化性。在抗感染、抗炎、抗氧化及治疗失眠症等方面的临床应用已有几十年的历史[16]。臭氧组病人VAS评分改善优于对照组，PHN的发生率也比对照组低。臭氧自体血回输在缓解疼痛和降低PHN的发生率上也是安全有效的。具体作用机制可能如下：①臭氧可以清除机体释放的炎性因子和致痛物质，如P物质、前列腺素、缓激肽等。减轻炎症反应，缓解疼痛；②可刺激周围神经产生内源性吗啡肽等镇痛物质，产生镇痛作用[4]；③臭氧具有强氧化性可直接抑制疱疹病毒的复制和生长，同时与血液结合后形成H2O2可激活免疫系统产生干扰素等一系列细胞因子间接的产生抗病毒作用；④臭氧与红细胞结合后可使细胞内2，3-二磷酸甘油酸含量增加，使氧和血红蛋白解离曲线右移，增加氧气的释放，改善受损神经局部的氧供促进其恢复[17]。我们观察到这个有趣的现象，虽然治疗15天时臭氧组病人VAS评分较射频组低，但在15、30天时其睡眠质量明显优于对照组和射频组。这可能是因为臭氧在提高机体氧携氧能力，改善氧供，促进机体新陈代谢，缓解疲劳感和促进睡眠[18]。可见早期进行臭氧大自血治疗对改善老年病人睡眠质量，缓解疼痛有积极作用。

有文献报道带状疱疹后遗神经痛发生的独立危险因素包括年龄、皮疹面积、疼痛程度、基础疾病（如糖尿病、自身免疫性疾病、高血压）等[19]，这与本研究所观察到的结果基本一致，糖尿病、高血压病人、累及3个节段以上者发生率均较高，但考虑到本研究纳入的仅是胸腰段带状疱疹病人且排除了自身免疫性疾病等疾病，具有一定局限性。

将脉冲射频和臭氧大自血联合应用后，从统计结果上看其疼痛缓解程度、睡眠质量的改善以及PHN的发生率改善均优于其他三组。而射频脉冲通对神经节的靶点干预，臭氧通过静脉血对机体的整体调节，两种方法通过不同的作用机制，减少药物使用量，提高了临床疗效及安全性，降低了PHN的发生率。但由于本研究样本量较小，且这方面的基础研究报道较少，两种方法协同作用的具体机制、作用靶点是什么？都缺乏相关报道。因此进一步的大样本RCT研究以及作用机制的实验室研究是本课题组未来研究重点。

综上所述，根据本研究结果，臭氧自体血回输联合背根节脉冲射频治疗带状疱疹疗效确切，安全性高，具有临床推广价值。