奥美拉唑联合雷尼替丁对胃溃疡黏膜表皮生长因子、血管内皮生长因子及溃疡愈合质量的影响

李莉芳

(陕西省宝鸡市陇县人民医院 内科, 陕西 宝鸡, 721200)

研究[1]显示，胃酸及胃蛋白酶分泌异常导致的胃黏膜自我消化是引发胃溃疡的主要因素之一。表皮生长因子(EGF)属于内源性保护物质，可通过促进黏膜上皮细胞增殖分化、迁移，修复保护胃黏膜[2]。血管内皮生长因子(VEGF)是目前发现的调控新生血管的关键信号通路，可通过抑制微生血管生成阻断胃黏膜的恶性病变[3]。EGF和VEGF表达下降可能是导致胃溃疡难治愈、易复发的重要因素[4]。奥美拉唑作为临床常用的质子泵抑制剂类药物，具有抑酸效果显著、半衰期长、药效持续时间长等优点。雷尼替丁又名呋喃硝铵，属于强效型组胺H2受体拮抗剂，是治疗胃酸过多、胃灼热等胃肠道疾病的良好药物。目前，关于奥美拉唑和雷尼替丁联合应用对胃溃疡患者胃黏膜EGF、VEGF表达水平及溃疡愈合质量的影响少有报道。本研究对接受奥美拉唑联合雷尼替丁治疗的胃溃疡患者的胃黏膜EGF、VEGF表达水平及溃疡愈合质量进行观察，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年6月—2016年12月消化内科门诊接受胃溃疡治疗的患者104例作为研究对象。入选者均经胃镜、胃黏膜快速尿素酶法、抗体检验和组织病理分析法确诊为幽门螺杆菌(Hp)阳性活动期胃溃疡。选择随机数字表法将入选的104例患者均分为2组，各52例。对照组男36例，女16例; 年龄18～65岁，平均(39.31±5.14)岁; 病程4个月～6年，平均(1.33±0.28)年; 溃疡直径3～20 mm， 平均(12.15±1.62) mm; 单个溃疡区41例、双溃疡区11例。观察组男33例，女19例; 年龄20～63岁，平均(39.24±5.17)岁; 病程3个月～6年，平均(1.35±0.24)年; 溃疡直径5～20 mm, 平均(12.08±1.64) mm; 单个溃疡区39例，双溃疡区13例。2组性别、年龄、病程、病灶个数和直径等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准: 年龄18～65岁; 溃疡直径≤20 mm, 数量≤2个; 入组前48 h停止使用其他抗溃疡性药物; 研究获得家属知情同意，且签署协议书。排除标准: 孕期或哺乳期女性; 肝肾功能不全者; 对所选药物过敏者; 发生癌变或不能排除癌变者; 合胃出血、出血和幽门梗阻者; 意识不清晰、治疗依从性差，不能很好配合治疗者。

1.2 治疗方案

2组患者均服用克拉霉素和阿莫西林进行抗Hp治疗，克拉霉素片(江西汇仁药业有限公司，国药准字H20033513)0.5 g/次，阿莫西林(珠海联邦制药股份有限公司，国药准字H44023994)1.0 g/次, 2种抗生素均2次/d, 餐后30 min服用，持续服药1周。对照组服用克拉霉素和阿莫西林基础上服用奥美拉唑, 20 mg/次, 1次/d, 晨起空腹口服，持续用药3周。观察组则第1周服用奥美拉唑(悦康药业集团有限公司，国药准字H20056577)，用药剂量及方式同对照组，随后2周则单独服用盐酸雷尼替丁胶囊(江门市恒健药业有限公司，国药准字H44021173),150 mg/次, 1次/d, 清晨空腹服用。

1.3 观察指标

① 记录2组治疗结束后4周时2组溃疡病灶愈合情况和幽门螺杆菌根除率，其中Hp根除通过14C呼气试验测定，阴性为根除。② 对比2组治疗前后胃镜下胃黏膜组织学指标(炎性细胞浸润、炎症活动性、胃黏膜厚度)评分变化，其中胃黏膜炎性细胞浸润、炎症活动性评分分4个等级: 正常为0分、轻度为1分、中度为2分、重度为3分; 胃黏膜厚度分3个等级: 正常或接近正常为0分; 厚度虽减小但仍然大于正常水平的1/2为1分; 小于正常水平1/2为2分。③采用免疫组化两步法测定2组溃疡周边组织EGF和VEGF表达水平。标本制作成石蜡切片，厚度2 μm, 按照试剂盒说明书进行操作，结果出现淡黄色、黄色、棕黄色颗粒为阳性，通过双盲法随机挑选5个高倍镜下视野进行评估。采用半定量乘积法判定结果: 阳性细胞占比<6%为0分; 6%～<26%为1分; 26%～<51%为2分; 51%～75%为3分; >75%为4分。按细胞着色强度记分: 无显色为0分、浅黄色为1分、棕黄色为2分、棕褐色为3分; 2种得分乘积为0～4分为阴性, 5～12分为阳性。④ 2组患者治疗后均接受为期12个月的复查随访，记录2组溃疡复发率及Hp再感染率。

1.4 疗效评价

根据文献报道胃镜下溃疡愈合标准[5]对2组临床效果进行评估。分为痊愈、显效、有效、无效。痊愈率与显效率之和为总有效率。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 2组疗效比较

治疗后，观察组痊愈22例，显效27例，有效3例，无效0例，痊愈率42.31%(22/52), 总有效率为94.23%(49/52); 对照组则分别为15例、27例、10例、0例，痊愈率及总有效率分别为28.85%(15/52)、80.77%(42/52)。2组临床总有效率差异有统计学意义(χ2=4.308,P<0.05)。

2.2 2组胃黏膜组织学评分变化比较

治疗前, 2组胃黏膜组织中阳性细胞浸润程度、炎症活动度及胃黏膜厚度间差异无统计学意义(P>0.05); 合理用药治疗后, 2组胃黏膜中3项指标评分均显著下降(P<0.05); 与对照组比，观察组患者3项胃黏膜组织学指标评分下降更显著，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

2.3 2组胃溃疡黏膜部位EGF和VEGF阳性阴性率比较

治疗前, 2组患者溃疡病灶黏膜中EGF和VEGF阳性率差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后, 2组胃黏膜EGF和VEGF阳性率均显著提高(P<0.05), 且观察组阳性率显著高于对照组(P<0.05), 见表2。

2.4 2组Hp清除率、再感染率和溃疡复发率比较

治疗后，观察组Hp清除率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。随访结果显示，观察组治疗后6、12个月时Hp再感染率及溃疡复发率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表1 2组治疗前后胃黏膜组织学评分变化比较 分

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表2 2组患者溃疡黏膜中表皮生长因子和血管内皮生长因子阳性阴性率变化情况比较[n(%)]

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表3 2组Hp清除率、再感染率和溃疡复发率比较[n(%)]

与对照组比较, *P<0.05。

3 讨 论

质子泵抑制剂及H2受体拮抗剂均是临床应用较广泛，临床效果较好的胃溃疡治疗药物。绝大多数患者溃疡症状可在6～8周后愈合，但停药后有较高的复发率。赵新鲜等[6]随访发现, Hp阴性患者12个月胃溃疡复发率高达14.6%。而饮食结构不合理、生活习惯不良、心理状态不佳及用药不合理等均与胃溃疡复发存在相关性[7]。而多数学者[8-9]认为，愈合质量并未达到满意水平是引发胃溃疡复发率高的主要因素，某些患者治疗后胃镜检查虽显示溃疡愈合良好，但其组织学和超微结构检查结果仍存在黏膜层薄、腺体排列异常等现象，导致胃肠黏膜对有害刺激的防御功能显著下降，从而容易复发。因此，应将患者治疗后组织学机构及功能恢复情况作为判断胃溃疡临床愈合质量判断标准。

溃疡愈合涉及坏死物质清除、肉芽组织生长、纤维和瘢痕组织形成、上皮重构及新生血管形成等。该过程有各类细胞、分子参与。研究[10]证实, EGF和VEGF均与溃疡愈合具有显著相关性。其中EGF是与组织黏膜修复作用密切相关的介质，具有调节胃酸分泌、增加胃黏膜组织血流量、促进黏膜上皮细胞和腺体增殖、分化及迁移等功能。研究[11]显示, EGF阳性表达主要位于胃黏膜组织中的颈部和基底部位的颈部及壁细胞中，且其阳性表达水平与胃溃疡愈合质量一致，进一步说明, EGF可有效抑制胃酸分泌、增加黏膜血流量、促进黏膜修复[12]。EGF是与上皮再生修复相关的主要因子，而VEGF则在胃黏膜组织新生血管重建中起到重要作用。VEGF又名血管渗透因子，最先分离于肿瘤组织细胞中，是目前已知的功效最强的血管生成促进因子。在溃疡愈合中具有促进胃肠黏膜部位上皮细胞增殖、维持胃肠道完整性、增加胃肠黏膜血流量等作用。研究[13]表明，可通过上调胃溃疡组织中VEGF及受体表达，促进胃溃疡愈合。

大量体外实验结果显示, H2受体拮抗剂雷尼替丁具有抑制胃酸合成，调节胃液pH、胃蛋白酶活性、EGF及其受体表达、氧自由基形成等，减少胃黏膜出血症状，缩小溃疡面积，修复改善胃黏膜[14]。本研究结果显示，治疗后观察组胃黏膜组织中阳性细胞浸润程度、炎症活动度及胃黏膜厚度评分均显著低于对照组，胃溃疡黏膜EGF和VEGF阳性表达率显著高于对照组, Hp清除率、临床总有效率均显著高于对照组。表明与单独使用质子泵抑制剂奥美拉唑相比，与雷尼替丁联合使用可通过提高胃溃疡黏膜部位EGF和VEGF表达水平，促进胃黏膜组织学和超微结构异常现象恢复，有效清除Hp, 从根本上提高溃疡愈合质量[15]。

综上所述，奥美拉唑与雷尼替丁联合治疗Hp阳性活动期胃溃疡，可显著刺激胃黏膜EGF和VEGF阳性表达，缓解患者临床症状，提高Hp清除率和溃疡愈合质量，预防Hp再感染及溃疡复发。