补肾活血方联合低分子肝素治疗非典型产科抗磷脂综合征复发性流产的临床研究

董盼攀　胡蓝雅文　李苍宁　叶骞

[摘要] 目的 觀察补肾活血方联合低分子肝素治疗非经典产科抗磷脂综合征复发性流产患者的抗体转阴率及活产率，为临床诊疗提供依据。 方法 将2015年1月～2016年12月于浙江省立同德医院生殖免疫科门诊或住院就诊的85例非经典产科抗磷脂综合征的复发性流产患者分为两组，对照组35例用低分子肝素，实验组50例在对照组基础上加用自拟补肾活血方，比较两组的抗磷脂抗体转阴率及妊娠活产率。 结果 实验组抗体转阴率为90.0%，对照组抗体转阴率为82.8%，差异无统计学意义（P>0.05）；实验组活产率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 补肾活血方联合低分子肝素能提高抗磷脂抗体转阴率，增加复发性流产患者的活产率，可作为临床治疗的有效手段之一。

[关键词] 补肾活血方；低分子肝素；抗磷脂综合征；复发性流产

[中图分类号] R714.21 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）24-0115-04

Clinical study on Bushen Huoxue decoction combined with low molecular weight heparin in the treatment of recurrent spontaneous abortion induced by atypical obstetrical anti-phospholipid syndrome

DONG Panpan1 HU Lanyawen1 LI Cangning2 YE Qian1

1.Department of Reproductive Immunology， Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou 310012， China； 2.Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053， China

[Abstract] Objective To observe the antibody negative conversion rate and live birth rate of Bushen Huoxue decoction combined with low molecular weight heparin in the treatment of patients with recurrent spontaneous abortion induced by atypical obstetrical anti-phospholipid syndrome， so as to provide basis for clinical diagnosis and treatment. Methods 85 patients with recurrent spontaneous abortions induced by atypical obstetrical anti-phospholipid syndrome from January 2015 to December 2016 in the Department of Reproductive Immunology in Zhejiang Provincial Tongde Hospital were divided into two groups. In the control group， 35 patients were given low-molecular-weight heparin. In the experimental group， 50 patients were further given self-made Bushen Huoxue decoction on the basis of the control group. The anti-phospholipid antibody negative conversion rate and the gestational live birth rate were compared between the two groups. Results The antibody negative conversion rate in the experimental group was 90.0%. The antibody negative conversion rate in the control group was 82.8%. There was no statistical difference between groups（P>0.05）； the live birth rate in the experimental group was higher than that in the control group， and there was a statistically significant difference between the groups（P<0.05）. Conclusion Bushen Huoxue decoction combined with low molecular weight heparin can increase the negative conversion rate of anti-phospholipid antibodies and increase the live birth rate of patients with recurrent spontaneous abortion. It can be used as one of the effective means in clinical treatment.

[Key words] Bushen Huoxue decoction； Low molecular weight heparin； Anti-phospholipid syndrome； Recurrent spontaneous abortion

关于复发性流产（Recurrent spontaneous abortion，RSA）的定义，美国生殖医学学会的标准是2次及2次以上的妊娠失败；英国皇家妇产科医师协会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）则定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上的并于妊娠24周前的胎儿丢失；而我国通常将3次及3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产，但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次相近[1-2]。多次妊娠失败后手术，增加医疗资源消耗及家庭经济负担，且严重影响妇女的身心健康，并成为家庭、社会的不稳定因素，因而如何有效地防治复发性流产，一直是医学界关注的热点之一。RSA的病因复杂，主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、免疫因素、血栓前状态、孕妇全身疾病及环境等。抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种以动脉、静脉血栓形成，病理妊娠和血小板减少等症状为主要表现的非炎症性自身免疫病。胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，引起复发性流产、胎儿宫内窘迫或死胎等[3-4]。在临床诊疗复发性流产的过程中，越来越多的专家学者开始关注非典型APS，也称为产科APS，与经典的APS略有不同，治療方式及持续时间也不完全一致[5-6]。本研究旨在通过比较不同组别的治疗效果，为诊治产科APS所致复发性流产提供有效方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月～2016年12月于浙江省立同德医院生殖免疫科门诊或住院就诊，诊断为抗磷脂综合征的复发性流产患者，最小年龄21岁，最大年龄38岁。85例患者中自然流产2次者57例，3次者15例，4次者8例，5次及以上者5例。将确诊的85例患者分为对照组和实验组，入组后签署知情同意书，两组在年龄及流产次数方面具有可比性，见表1。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准 （1）符合RSA的诊断标准[1]：3次及3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失，但连续发生2次即应予以干预；（2）符合非典型产科抗磷脂综合征诊断标准[7]：①抗磷脂抗体阳性，但临床表现不典型（如2次小于妊娠10周的不明原因流产；3次或3次以上非连续不明原因的流产）；②有典型APS临床表现，但抗磷脂抗体间歇性阳性者；③抗磷脂抗体实验室指标不满足中高滴度阳性，仅是低滴度阳性。

1.2.2 排除标准 （1）双方染色体异常；（2）生殖系统器质性病变；（3）合并严重原发性疾病；（4）精神病患者；（5）男方疾病。

1.2.3 治疗方法 （1）对照组：确认妊娠后予以低分子肝素5000 iu（辉瑞比利时公司，JX20140212），皮下注射，每天2次；（2）实验组：在对照组基础上加用口服补肾活血方，每日2次，每次120 mL，具体药物：川断10 g、生黄芩10 g、炒白术12 g、炒白芍15 g、桑寄生15 g、菟丝子15 g、苎麻根20 g、生地12 g、党参15 g、丹参12 g、当归9 g。两组均用药至孕12周。

1.3 观察指标

①治疗前后抗磷脂抗体（抗心磷脂抗体IgG/IgM、抗β2糖蛋白抗体IgG/IgM）：抽取静脉血3 mL不做抗凝处理，2000 r/min离心10 min，离心后分离出血清，置于-20℃冰箱保存，测定前血清经解冻并平衡至室温。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测；②随访妊娠结局。

1.4 统计学方法

应用SPSS 18.0中文版进行统计分析，计数资料用频数和构成比描述，采用卡方检验；计量资料用均数±标准差表示，采用方差分析，检验水平α=0.05。

2 结果

2.1 两组抗体转阴率比较

两组间抗磷脂抗体转阴率无统计学差异（χ2=0.93，P>0.05），但实验组的转阴率高于对照组。见表2。

2.2 不同组别妊娠结局比较

随访两组的妊娠结局，其中对照组入组35例，活产30例，活产率85.7%；实验组入组50例，活产48例，活产率96.0%，组间比较具有统计学差异（P<0.05）。

3 讨论

抗磷脂综合征是一种以持续存在抗磷脂抗体为特征，以动静脉血栓形成和病态妊娠为主要临床表现的自身免疫性疾病[8]。有研究表明，在发生妊娠丢失、但无自身免疫疾病史的患者群体中，抗磷脂抗体阳性率约为9%[9-10]。APS合并妊娠时，发生动静脉血栓，增加复发性流产、胎死宫内及合并子痫前期和胎儿生长受限的概率。抗磷脂抗体通过抑制胎盘释放人绒毛膜促性腺激素，阻止滋养层的迁移、侵袭，抑制滋养层细胞黏附分子，活化滋养层表面的补体诱导炎症反应，从而诱导产科并发症的发生[11]。

不同于经典的APS，专家提出了非经典产科APS，患者多无血栓表现，但抗磷脂抗体阳性，激活血管内皮细胞、单核细胞、血小板等，凝血和纤溶系统紊乱，活化滋养层表面的补体诱导炎症反应，增加血栓形成的风险，造成病理妊娠[12-13]。与经典的APS相比，产科APS抗磷脂抗体阳性率低，且多为阴离子型抗体，滴度也相对较低[14]。

针对APS的治疗，临床上以阿司匹林及低分子肝素应用较为广泛，单用或者联用尚无统一标准[15-16]。低分子肝素与普通肝素均不能通过胎盘使胎儿致病及致畸，故在妊娠妇女中可应用。目前临床使用较多的低分子肝素是由普通肝素解聚产生，其平均分子量3000～8000 D，与普通肝素比较，低分子肝素有更好的剂量-效应关系，和普通肝素同样安全有效，且具有治疗量易掌握、不良反应少、个体差异小、半衰期长、易吸收、生物利用度高等优点。低分子肝素通过增加内源性抗凝功能，抑制凝血因子的活性，促进血管内皮细胞修复生长、抑制自然杀伤细胞毒性作用，减少滋养细胞凋亡抑制补体激活，最终实现抗凝，达到防止妊娠丢失的目的[17-18]。临床上使用肝素或低分子肝素时须警惕肝素诱导血小板减少症（Heparin induced thro-mbocytopenia，HIT）的发生，其典型临床表现为血小板计数降至150×109/L以下或者较用药前最高水平减少50%以上。血小板计数减少一般发生在肝素应用后第5～14天，而停用肝素后血小板计数一般可在1周内恢复。HIT患者出现血栓并发症的概率约为50%。因此，在使用低分子肝素抗凝过程中应动态监测血小板计数，一旦怀疑肝素诱导的血小板减少，应立即停用并加用非肝素如阿司匹林之类抗凝[19]。

复发性流产属祖国医学“滑胎”“数堕胎”范畴，历代医家在临证中积累丰富经验，但大多认为，滑胎的病机为冲任受损，胎元不健[20]。肾为生殖之本，肾虚则温煦鼓动无力，气血迟滞而瘀。瘀滞于内，损伤冲任，使气血失和，胎元失养而不固。《金医要略·妇人妊娠病脉证并治》中就提到过：“所以血不止者，其癥不去故也，当下其癥，桂枝茯苓丸主之。”《医林改错》云：“常有连伤数胎者，……不知子宫内，先有瘀血占其地，胎至三月再长，其内无容身之地，胎病靠挤，血不能入胞胎，从旁流而下，故先见血；血既不入胞胎，胎无血养，故小产。”母体胞宫素有癥瘕，瘀滞于内，损伤冲任，使气血失和，胎元失养而不固，屡孕屡堕，遂发堕胎。可见，肾虚血瘀贯穿了滑胎的整个病程[21]。自拟补肾活血方旨在治病安胎并举，方中川断、桑寄生、菟丝子、生地平补肾之阴阳，白术、黄芩均为安胎要药，当归、丹参养血活血祛瘀。丹参，苦、微寒，归心、心包经、肝经，能活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，除烦安神，为调经要药，广泛用于各种瘀血病证。“一味丹参散，功同四物汤。”现代药理学研究[22]发现，丹参有效成丹酚酸A可抑制纤维蛋白原与单个血小板的结合，可抑制血小板在纤维蛋白上的延伸分能改善微循环，达到抑制血小板聚集、抗凝血的效果。当归，性温，味甘、辛，具有补血活血、调经止痛、抗炎、抗氧化和免疫等功效，为妇科要药。研究[23-24]发现，当归通过使细胞表面电荷增加、血浆纤维蛋白浓度降低等作用抗血栓形成，结合其抗血小板凝聚作用发揮活血作用。

本研究中APS典型病理即血栓，虽然不是所有的APS患者都能找到血栓，但抗磷脂抗体的存在，无疑增加血栓的风险，与中医肾虚血瘀病机相符。通过研究发现，对照组和实验组在抗磷脂抗体转阴率方面无统计学差异，但实验组转阴率90.0%高于对照组82.8%；实验组的妊娠活产率96.0%高于对照组85.7%，且具有统计学差异（P<0.05）。本研究表明，补肾活血方联合低分子肝素能有效提高非典型APS复发性流产患者抗磷脂抗体的转阴率，增加活产率。本研究中经治疗后抗磷脂抗体仍为转阴案例或经治疗后仍然妊娠失败者，可归属于难治性产科APS（refractory APS）[25]。对于这些患者，目前尚无明确且统一的治疗方案，学者们研究发现，强的松、羟氯喹、静脉注射免疫球蛋白等糖皮质激素、免疫调节剂可增加此类患者的妊娠成功率[26-27]。其机制尚不十分明确，认为与抑制磷脂酶的活性、抑制一些前炎症因子的生成、抑制补体、降低NK数量、破坏补体介导的抗原抗体反应有关，从而达到减轻母体胎儿间的炎症反应、维持妊娠的目的[28]。

综上所述，补肾活血方联合低分子肝素针对非典型APS复发性流产有一定的治疗效果，可以作为临床治疗的选择手段，但本研究样本有限，可继续扩大样本量，增加研究结果可信度。

[参考文献]

[1] 谢幸，苟文丽.妇产科学[M] .第8版.北京：人民卫生出版社，2013：49.

[2] 中华医学会妇产科学分会产科学组.复发性流产诊治的专家共识[J].中华妇产科杂志，2016，51（1）：3-9.

[3] 肖世金，赵爱民.复发性流产病因学研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2014，30（1）：41-45.

[4] 宋晗，季兰岚，周应芳，等.抗磷脂综合征与妊娠[J].中华围产医学杂志，2017，20（6）：458-463.

[5] Mekinian A，Loireberson P，Nicaiseroland P，et al. Outcomes and treatment of obstetrical anti-phospholipid syndrome in women with low anti-phospholipid antibody levels[J].J Reprod Immunol，2012，94（2）：222-226.

[6] Alijotasreig J，Ferreroliveras R. The European Registry on Obstetric Anti-phospholipid Syndrome（EUROAPS）：a preliminary first year report[J].Lupus，2012，21（7）：766-768.

[7] 中华医学会风湿病学分会.抗磷脂综合征诊断和治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2011，15（6）：407-410.

[8] 董盼攀，叶平.抗心磷脂抗体与反复自然流产的研究进展[J].江西中医学院学报，2013，25（5）：91-93.

[9] Andreoli L，Chighizola CB，Banzato A，et al. Estimated frequency of antiphospholipid antibodies in patients with pregnancy morbidity， stroke，myocardial infarction， and deep vein thrombosis：a critical review of the literature[J].Arthritis Care Res （Hoboken），2013，65（11）：1869-1873.

[10] Stern C，Chamley L.Antiphospholipid antibodies and coagulation defects in women with implantation failure after IVF and recurrent miscarriage[J].Reprod Biomed Online，2006，13（1）：29-37.

[11] Ernest JM，Marshburn PB，Kutteh WH. Obstetric antiphospholipid syndrome：An update on pathophysiology and management[J]. Semin Reprod Med，2011，29（6）：522-539.

[12] Bizzaro N，Tonutti E，Villalta D，et al. Prevalence and clinical correlation of anti-phospholipid-binding protein antibodies in anticardiolipin-negative patients with systemic lupus erythematosus and women with unexplained recurrent miscarriages[J]. Arch Pathol Lab Med，2005， 129（1）：61-68.

[13] Franklin RD，Kutteh WH. Antiphospholipid antibodies（APA）and recurrent pregnancy loss：Treating a unique APA positive population[J]. Hum Reprod，2002，17（11）：2981-2985.

[14] 于若寒，孙琳，刘湘源.产科抗磷脂综合征与复发性流产的研究进展[J].发育医学电子杂志，2017，5（2）：122-125.

[15] Gardiner C，Hills J，Machin SJ，et al. Diagnosis of antiphospholipid syndrome in routine clinical practice[J]. Lupus，2013，22（1）：18-25.

[16] Abuheija A. Thrombophilia and Recurrent Pregnancy Loss：Is heparin still the drug of choice？[J].SQUMJ，2014， 14（1）：26-36.

[17] Alijotas-Reig J，Ferrer-Oliveras R，Ruffatti A，et al. The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome （EUROAPS）： A survey of 247 consecutive cases[J].Autoimmun Rev，2015，14（5）：387-395.

[18] 叶圣龙，王永清.抗磷脂抗体综合征相关复发性流产的抗凝治疗[J].中华医学杂志，2017，97（13）：1038-1040.

[19] Donnell J.Anticoagulants：Therapeutics，risks，and toxicity special emphasis on heparin-induced thrombocytopenia（HIT）[J].J Pharm Pract，2012，25（1）：22-29.

[20] 张玉珍. 中医妇科学[M].第2版.北京：中国中医药出版社，2011：219.

[21] 谢志燕.补肾活血法治疗复发性流产血栓前状态的临床观察[D].南京中医药大学，2015.

[22] 陈俞材，方莲花，杜冠华.丹参水溶性化合物抗心肌缺血作用的研究进展[J].中国药理学通报，2015，31（2）：162-165.

[23] 董晴，陳明苍.当归化学成分及药理作用研究进展[J].亚太传统医药，2016，12（2）：32-34.

[24] 张明.甘肃不同产地当归质量及补血活血作用的比较研究[D].甘肃中医学院，2015.

[25] De Jesus GR，Agmon-Levin N，Andrade CA，et al. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force report on obstetric antiphospholipid syndrome[J].Autoimmun Rev，2014，13（8）：795-813.

[26] Bramham K，Thomas M，Nelson-Piercy C，et al. First-trimester low-dose prednisolone in refractory antiphospholipid antibody-related pregnancy loss[J]. Blood，2011， 117（25）： 6948-6951.

[27] Dendrinos S，Sakkas E，Makrakis E.Low-molecular-weight heparin versus intravenous immunoglobulin for recurrent abortion associated with antiphospholipid antibody syndrome[J]. Int J Gynaecol Obstet，2009，104（3）：223-225.

[28] Rodríguez García JL，Khamashta MA. Clinical advances of interest in the diagnosis and treatment of patients with antiphospholipid syndrome[J]. Rev Clin Esp（Barc），2013， 213（2）：108-113.

（收稿日期：2018-04-13）