溶血磷脂酸、血小板平均体积对进展性脑梗死预测价值

杜田田　罗海龙　张忠敏　杨丹　郭艳芹

[摘要] 目的 研究溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）、血小板平均體积（mean platelet volume，MPV）对大动脉粥样硬化型脑梗死进展加重的预测价值，旨在寻找急性进展性脑梗死较为可靠的预测指标。 方法 收集2016年10月～2017年12月于我院住院的急性脑梗死患者80例，其中进展组20例，非进展组60例，选取同期健康体检者20例为健康组。分别比较LPA、MPV在三组间的差异。 结果 与健康组比较，进展组、非进展组患者入院第1、3、7天的血浆LPA水平明显增高（P均<0.01）；与非进展组比较，进展组入院第1、3、7天的血浆LPA水平明显增高（P均<0.01）。进展组、非进展组入院第1天MPV水平与健康组MPV水平分别为（11.71±0.88）fL、（10.82±1.11）fL、（10.12±0.92）fL，三组间差异具有统计学意义（F=12.01，P<0.001），进行组间多重比较SNK-q检验后各组间仍具有差异（P<0.001），即进展组>非进展组>健康组。当LPA水平>172.62 ng/mL时，MPV水平>10.94 fL可作为APCI的预测临界值，YILPA=0.583>YIMPV=0.367。 结论 LPA、MPV升高有助于判断脑梗死的病情加重，且LPA的预测价值更高。

[关键词] 进展性脑梗死；溶血磷脂酸；血小板；预测；动脉粥样硬化

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）24-0019-04

The predictive value of lysophosphatidic acid and average platelet volume in progressive cerebral infarction

DU Tiantian1 LUO Hailong2 ZHANG Zhongmin2 YANG Dan1 GUO Yanqin2

1.Mudanjiang Medical College， Mudanjiang 157001， China； 2.Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College， Mudanjiang 157001， China

[Abstract] Objective To compare and study the predictive value of lysophosphatidic acid （LPA） and mean platelet volume （MPV） in progression of Aortic atherosclerosis cerebral infarction， to find more reliable predictors of acute progressive cerebral infarction. Methods A total of 80 patients with acute cerebral infarction who were hospitalized in our hospital from October 2016 to December 2017 were collected. Among them， there were 20 patients in the progression group and 60 in the non-progression group. In the same period， 20 healthy patients were selected as the healthy group. The differences in LPA and MPV among the three groups were compared. Results Compared with those of the healthy group， plasma LPA levels of patients in the progressive group and non-progressive group on the 1st， 3rd， and 7th days after admission were significantly higher（all P<0.01）. Compared with those in the non-progressive group， plasma LPA levels in the progressive group on the 1st， 3rd， and 7th after admission were significantlyhigher（all P<0.01）. The MPV levels between the progressive group， non-progressive groups on the first day of admission and the healthy group were （11.71±0.88） fL， （10.82±1.11） fL， and （10.12±0.92）fL， respectively. There was a difference between the three groups （F=12.01， P<0.001）， There was still a difference between the groups after multiple comparisonsSNK-q test between groups （P<0.001）， ie progression group>non-progression group>health group. When LPA level was>172.62 ng/mL， MPV level>10.94 fL could be used as a predictive threshold for APCI， YILPA=0.583>YIMPV=0.367. Conclusion The increase of LPA and MPV is helpful to determine the severity of cerebral infarction， and the predictive value of LPA is higher.

[Key words] Progressive cerebral infarction； Lysophosphatidic acid； Platelet； Prediction； Atherosclerosis

随着我国人口老龄化的加剧，卒中的发生率和死亡率也相应上升[1-2]。其中约70%为缺血性卒中，即急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）。ACI经抗栓、调脂、改善循环等治疗后仍有5%～40%[3]的患者病情加重，临床上称为急性进展性脑梗死（acute progressive cerebral infarction，APCI），因其发病机制较为复杂[4]，易給患者及家属带来更大的经济、生活负担，更易引起医疗纠纷，因此找到可靠的生物学预测指标尤为重要。现在很多研究结果显示，血小板的活化过程不仅对机体内血栓的形成有促进作用，而且对APCI的发生也有着重要影响[5]，而LPA和MPV作为血小板活化的指标，已被相关研究报道，因此我们选择上述两个指标，研究其与APCI相关性并比较预测价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年10月～2017年12月在我院神经内科入院的ACI患者。纳入标准：（1）符合2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南的脑梗死诊断标准，且经头部CT或MRI辅助检查证实。（2）发病24 h内入院，入院时NIHSS评分≥1分。排除标准：（1）短暂性脑缺血发作；（2）脑出血、出血性梗死、不排除中枢神经系统脱髓鞘者；（3）心源性栓子、癌栓引起的脑栓塞；（4）合并严重的内科疾病，如肿瘤、心衰、肺部感染等；（5）自身免疫性疾病等引起的脑梗死；（6）脑血管畸形引起的脑梗死；（7）不明病因的脑梗死；（8）初步评估MCA区域梗死体积超过50%；（9）严重中风NIHSS评分≥16分。将所有ACI患者分别于入院第1、3、7天进行NIHSS评分，将符合发病 6 h 到 7 d病情加重[6]、NIHSS评分增加2分或以上[7]、复查头部CT或 MRI证实在原责任血管支配区梗死灶扩大的为进展组，余为非进展组。进展组中男11例，女9例，年龄52～73岁，平均（65.6±5.53）岁。非进展组中男29例，女31例，年龄50～77岁，平均（64.28±7.19）岁。另取健康组20例，其中男12例，女8例，年龄48～70岁，平均（60.85±6.09）岁。三组患者在年龄、性别、体重指数等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

三组患者的MPV只需检测入院当天，采集肘静脉血2 mL由我院检验科专业的检验技师严格按照操作说明书在Sysmex XT-1800i血细胞分析仪上进行，采用鞘流阻抗检测法。健康组患者只需检测一次LPA值，进展组和非进展组需在入院后第1、3、7天采集肘静脉血3 mL，分离血浆，ELISA方法测定LPA，溶血磷脂酸试剂盒购买于武汉华美生物工程有限公司，严格按照说明书操作。

1.3 观察指标

（1）进展组、非进展组、健康组的LPA水平比较；（2）MPV在进展组、非进展组、健康组间的差异；（3） 进展组入院第1天LPA、MPV与APCI的ROC曲线对比分析。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件进行分析，计量资料以均数加减标准差表示（x±s）表示，三组及以上用单因素方差分析，组间多重比较采用SNK-q检验；计数资料用χ2检验；用ROC曲线研究进展组中入院第1天的LPA水平、MPV水平对APCI的预测能力，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LPA及MPV水平与APCI的关系

2.1.1 进展组、非进展组、健康组的LPA水平比较 与健康组比较，进展组、非进展组患者入院第1、3、7天的血浆LPA水平明显增高（均P<0.01）；与非进展组比较，进展组入院第1、3、7天的血浆LPA水平明显增高（均P<0.01）。见表2。

2.1.2 MPV在进展组、非进展组、健康组间的差异 进展组、非进展组入院第1天MPV水平与健康组MPV水平分别为（11.71±0.88）fL、（10.82±1.11）fL、（10.12±0.92）fL，三组间差异具有统计学意义（F=12.01，P<0.001），进行组间多重比较SNK-q检验后各组间仍有差异（P<0.001），即进展组>非进展组>健康组。

2.1.3 进展组入院第1天LPA、MPV与APCI的ROC曲线对比分析 进展组入院后第1天LPA水平和MPV水平的ROC曲线分析，得到各自浓度对应的灵敏度和误诊率，计算各自约登指数（Youden index，YI）。从ROC曲线可知，LPA、MPV浓度对应的灵敏度和误诊率，计算约登指数，约登指数最大值对应的LPA、MPV值即为截断点。最大值分别为0.583、0.367，截断点分别为172.62 ng/mL、10.94 fL。当LPA水平>172.62 ng/mL时，MPV水平>10.94 fL可作为APCI的预测临界值。YILPA=0.583>YIMPV=0.367，说明LPA在预测APCI发生的可靠性要比MPV更高一些。见图1、图2。

3 讨论

APCI发病机制的研究结果是大相径庭，其发病机制可能为：①原位血栓逐渐增大或不稳定，进一步加重原本狭窄的血管或者脱落的微小血栓堵塞终末血管，导致脑细胞缺血坏死，病情加重；②脑有效循环血量降低；③凝血-纤溶功能异常；④机体内环境紊乱，不管是因为机体严重感染，还是酸碱平衡失调、水盐调节失衡，还是心肺疾病，最终都会影响到脑能量代谢，进一步加重神经功能缺损[8]。目前对APCI的发病机制尚比较公认的是：ACI的基础是血栓形成和栓塞，而APCI是在其基础上，由于感染、缺血再灌注、血管狭窄远端低灌注，体内释放较多血小板活化物质，导致血小板大量活化，原位血栓增大，动脉管腔狭窄加重，导致病情进展。对于大动脉粥样硬化型ACI的患者其病情加重的主要原因是上述第一种情况。故本课题选取的ACI患者根据TOAST分型均为大动脉粥样硬化型，并且选取的LPA及MPV均是血小板活化的指标。

LPA作为细胞膜脂类的一种衍生物，一甘油骨架作为其基本结构，其在人体血清中浓度为血浆中含量的100倍[9]，并且部分的生物学效应与ACI的发生有密切关系[10]。体积大的血小板具有功能强、活性物多、易聚集等特点。机体内血小板功能与其是否发生血栓事件有着直接关系。大量的研究显示，血小板不仅可在脑血管病灶处形成血小板栓子而且还可介导免疫反应、炎症以及粥样斑块的形成，进一步加重ACI的发生、发展[11]。

LPA在预测机体血栓事件及与动脉粥样硬化斑块形成的关系，鉴于LPA可以在机体内血栓形成过程的初期由血小板产生释放到周围血液循环中，从理论上讲LPA可以作为血小板活化的良好指標[12]。血浆LPA通过激活血管内皮细胞的LPA1和LPA3受体，使内皮细胞内的CXCL1蛋白转到外周循环中，CXCL1蛋白可以使单核细胞和巨噬细胞的形态和功能发生明显的变化并促进其在动脉内膜中的聚集[13]，在斑块的形成过程中有着重要作用。此外，LPA作为一种结构简单的水溶性溶血磷脂引起机体产生广泛的生物学效应[14]，主要依靠G蛋白偶联受体影响目标细胞功能而完成。

LPA导致APCI发生的原因总结：（1）激活后的血小板会释放大量的LPA入血，与未被激活的血小板质膜上的Edg受体结合，一方面通过改变血小板形态和功能，提高聚集率，另一方面通过正反馈调节增大血小板活性。（2）过多的LPA会在血管粥样斑块中央聚集，使斑块不稳定，促进附壁血栓形成。（3）作为一种较强的促脑动脉收缩的物质，使狭窄的血管进一步加重。

本课题首先将所有的ACI患者（包括进展组和非进展组）入院第1天的LPA水平与健康组对比，结果显示ACI患者血浆的LPA水平明显高于健康组，说明ACI患者体内很可能有血小板活化及血栓形成事件发生，随着血浆LPA水平的提高，患者的病情会加重，进一步验证了血小板活化及血栓形成是ACI的基础病因。然后通过测定所有患者入院后第1天、3天、7天的血浆LPA含量，结果显示：进展组与非进展组入院后第1天、第3天、第7天不同时间段LPA水平比较，进展组均比非进展组高（P<0.05），且进展组LPA水平在第3天时较第1天升高，第7天时较第3天下降，且低于第1天，在缺血性脑卒中发生后短期内急速升高，然后开始下降，此现象可能是因为ACI患者机体有新的血栓在慢慢形成，激活更多的血小板，释放更多的LPA，故进展组比非进展组多，当进展组患者的病情稳定时，血小板的活化及血栓的形成停止，故血浆LPA水平开始下降，相应的非进展组患者在患病初期时已经完成了血小板的激活及血栓的形成过程，故在不同的时间点上呈现出缓慢降低的趋势，这与文献报道基本相符。有研究发现，MPV增高表明活化血小板已进入周围血循环， 增加血栓发生率[15]，本研究中患者入院时的MPV在三组间有差异（P<0.05），进展组、非进展组的MPV水平高于健康组，进展组又大于非进展组，此现象是ACI在发生进展前机体已经在慢慢形成微血栓，一方面消耗血小板数量，一方面激活外周循环中现存的血小板，激活的血小板和新生成的血小板体积均增大，故进展组的MPV大于非进展组，而健康人机体凝血-纤溶系统正常，故MPV水平小于其他两组，与之前研究结果一致，表明MPV可能是ACI进展的预测因子。

为进一步分析在进展组中的入院第1天LPA水平、MPV预测APCI发生的敏感度及两者之间的差异，进行了进展组入院第1天LPA含量、MPV的ROC曲线分析。结果表明：随着入院后第1天LPA、MPV水平的升高，考虑为APCI危险性越大。当LPA>172.62 ng/mL、MPV>10.94 fL时，可作为ACI进展预测的一个界值。因YILPA=0.583>YIMPV=0.367，所以LPA在预测APCI的可靠性更大些。LPA预测可靠性较大原因可能是其为血栓形成时的确切活化物，而MPV只是血小板的表面征象，易受因素较多。

MPV虽然在临床属于常规检查易获得，但预测APCI发生的可靠性不如LPA，故对于ACI患者趁早检测LPA水平，可能为神经内科医生预测患者病情提供参考。

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（收稿日期：2018-05-14）