糖尿病病人随诊期间血糖变异性与急性冠脉综合征的关系探讨

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越来越多的研究发现，血糖变异性(glycemic variability，GV)与冠心病的发生、发展密切相关[1-2]。GV是指血糖水平在峰值和谷值之间震荡的非稳定状态，既包括一日内的血糖变化，也包括一段时期内的血糖变化。有研究指出，GV越大，对心、脑、肾等重要靶器官的影响也就越大，其影响可能超过了高血糖水平本身的作用[3]。而随诊间血糖变异性与急性冠脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)发生的关系目前尚未见报道，本研究通过对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)病人随诊期间空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)的监测，分析随诊期间血糖变异性对ACS发生的影响，为预防和治疗糖尿病病人ACS事件的发生提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2014年1月—2016年7月我院门诊就诊的150例糖尿病病人。纳入标准：所有病人符合中国2型糖尿病防治指南(2013年版)中糖尿病诊断标准[4]，确诊分型为T2DM。入选标准：年龄在50岁以上，70岁以下，能够且愿意完成调查者。排除标准：严重高血压[收缩压>170mmHg(1mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压>100 mmHg]、高血糖(FPG>22.2 mmol/L)、感染性疾病、肝肾功不全病人；患有贫血、血红蛋白异常疾病的病人；近3个月内发生过糖尿病高渗状态、糖尿病酮症、心肌梗死、心力衰竭、缺血性卒中及血液透析等疾病的病人。

1.2 方法 采用前瞻性研究，收集病人入组时一般资料，包括吸烟史、饮酒史、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、体重指数、HbA1c、FPG、收缩压和舒张压等。所有病人空腹10 h以上，由专业人员于次日08:00抽取空腹静脉血3 mL，用ADVIA 1800型全自动生化分析仪(德国西门子公司)采用免疫比浊法检测HbA1c和FPG。依据我国2型糖尿病防治指南(2013年版)[4]中糖尿病诊断标准，结合入选病人平均年龄，确定HbA1c水平达标为<7%，FPG达标为<7.0 mmol/L。对所有病人每间隔(90.0±10.0)d随诊1次，采用相同方法检测病人HbA1c和FPG，共随诊30个月。随诊主要终结指标为研究期间发生的任何ACS事件，包括不稳定型心绞痛(UAP)、ST段抬高心型肌梗死(STEMI)和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)。随诊期间，除对病人进行常规药物控制血糖之外，还进行饮食宣教、合理规律的运动和心理宣教等，使病人保持积极乐观的心态。所有检查均获得病人知情同意。

1.3 血糖参数的检测和随诊间GV的计算 每次随诊病人均进行FPG和HbA1c检测。计算随诊期间FPG和HbA1c变异性的指标，包括HbA1c和FPG的标准差(standard deviation，SD)和变异系数(coefficient of variation，CV)。SD通常是一组数据平均值分散程度的一种度量，SD越大，代表大部分数值和其平均值之间差异也就越大。CV是指标准差与均数的比值，计算公式为：CV=SD/均数×100%，变异系数可消除平均水平不同对变异程度比较的影响，更能体现变异性。

2 结 果

2.1 随诊前后病人血糖基本情况 本研究共入选150例病人，随诊剔除信息不全者22例，实际纳入分析128例，样本有效率为85.5%，其中女58例，男70例，年龄(58.6±6.5)岁。随诊前FPG为(7.8±1.2)mmol/L，HbA1c为(7.6±1.3)%；随诊结束时FPG为(7.2±1.2)mmol/L， HbA1c为(7.1±1.1)%。随诊结束时FPG、HbA1c较随诊前水平均明显下降，差异有统计学意义(t值分别为4.000、3.322，P<0.05)。随诊前，36例病人HbA1c水平达标，血糖达标率为28.1%，随诊12个月后，血糖达标率为36.7%，随诊24个月后，血糖达标率为48.4%，随诊30个月后，血糖达标率为59.4%，76例HbA1c水平达标。随诊结束时，病人血糖达标率较随诊前明显上升，差异有统计学意义(χ2=24.140，P<0.05)。

2.2 ACS事件发生情况 随诊期间，共发生ACS事件16例，包括UAP 11例，STEMI 3例，NSTEMI 2例，无一例死亡病人。随诊30个月，ACS的患病率为12.5%。

2.3 随诊期间FPG、HbA1c变异性对发生ACS事件影响的风险比

2.3.1 随诊期间FPG对ACS事件发生的影响 随诊期间FPG的SD、CV 与血糖水平无相关性(r=0.630，P=0.51；r=0.226，P=0.531)。随诊期间FPG和FPG变异性均影响ACS事件的发生(P<0.01)，但FPG变异性较平均FPG水平是更强的影响ACS事件发生的因素。在调整血糖水平、性别、年龄和基线危险因素后，随诊期间FPG变异性对ACS事件发生的影响不依赖于血糖水平存在(P<0.01)。详见表1。

2.3.2 随诊期间HbA1c对ACS事件发生的影响 随诊间HbA1c的SD、CV 与血糖水平无相关性(r=0.330，P=0.352；r=0.026，P=0.942)，随诊期间平均HbA1c和HbA1c变异性均能够影响ACS事件的发生(P<0.01)，随诊期间HbA1c变异性较平均HbA1c水平是更强的影响ACS事件发生的因素。在调整血糖水平、性别、年龄和基线危险因素后，随诊期间HbA1c变异性对ACS事件发生的影响也不依赖于血糖水平存在(P<0.01)。详见表1。

表1 随诊期间GV对影响ACS事件发生的风险比

3 讨 论

糖尿病是威胁人类健康最重要的非传染性疾病之一，不仅给病人及其家庭带来沉重的经济负担，而且给病人带来精神和肉体上的损害，同时，糖尿病又是冠心病的等危症，中国冠心病病人的糖代谢异常患病率高达80%[5]。而另一项全球急性冠状动脉事件调查发现，在伴有或不伴有糖尿病的ACS病人中，有糖尿病病史的病人通常伴有更多合并症，且伴有ACS事件的糖尿病病人，在住院期间发生心源性休克、心力衰竭、死亡等不良事件的风险更高[6]。近几年来，GV与冠心病的关系愈发受到人们的关注[7-9]，GV不仅与冠状动脉病变程度相关，影响心血管疾病的预后，而且还能预测心血管疾病的发生风险。一项系统荟萃分析显示：HbA1c的变异性可作为长期血糖变异性的指标，HbA1c变异性增加不但能导致微血管并发症的发生，而且增加大、小血管的并发症及其死亡率，并且独立于HbA1c水平，长期的HbA1c变异性对预后不利[10]。VERONA糖尿病研究是一项针对老年糖尿病病人的10年回顾性调查研究，发现空腹血糖变异性是T2DM病人心血管死亡及全因死亡的独立预测因子，且血糖变异性增大对于死亡率的影响大于单纯高血糖水平[11]。因此，GV在心血管事件临床风险评估中扮演重要角色。

本研究中，T2DM病人基线HbA1c水平达标率为28.1%，达标率不足33.3%，随诊期间，通过对病人进行反复糖尿病宣教，嘱其合理饮食，进行适当的体育锻炼和规律的药物治疗，病人血糖水平较基线时明显下降，且血糖达标率明显上升。随诊30个月后发现，血糖达标率为59.4%。结果说明，通过对血糖监测、向病人反复糖尿病宣教、规范管理及积极有效地诊疗可以一定程度上提高了病人的血糖达标率。128例T2DM病人中发生ACS事件16例，患病率为12.5%，偏高于之前报道(中国T2DM病人HbA1c控制状况调查数据)的10.38%冠心病患病率[11]，这主要与本研究纳入病人年龄偏大(58.6岁±6.5岁)有关。同时，本研究结果发现，随诊期间GV和平均血糖均能够影响ACS事件的发生，但是，GV较血糖水平是更强的影响ACS事件发生的因素，同时，GV对ACS事件发生的影响不依赖于血糖水平存在。Tang等[12]通过对240例无心血管疾病T2DM病病人进行血糖水平标准差、日间血糖平均绝对差、平均血糖漂移幅度等参数的监测，发现GV是HbA1c控制良好(HbA1c≤7.0%)T2DM病人10年心血管疾病风险的独立预测因子。平均血糖漂移幅度的改变与心血管疾病的发生风险密切相关，Jung[7]研究也明确指出，平均血糖漂移幅度升高可增加高危病人心血管疾病的发生风险。

GV可通过多种途径影响ACS事件的发生[13-14]，T2DM病人GV异常，可能通过激活体内氧化应激反应，使得多元醇途径、高级糖基化终末产物途径、蛋白激酶C途径和己糖胺途径等众多旁路代谢途径过度激活，通过这些途径，细胞内产生过量活性氧簇，并激活一系列促炎症途径，导致氧自由基及炎性因子的大量释放，造成细胞、组织结构和功能障碍，并进一步促使内皮细胞凋亡及抑制内皮细胞的增殖，从而加速动脉硬化的发生、发展，最终引起ACS事件的发生。

综上所述，T2DM病人随诊期间GV可影响ACS的发生。因此，在临床工作中，也应重视GV的改变，有效地控制血糖波动能更有利于减少ACS事件的发生。本研究为非多中心、大样本的临床研究，样本数量较少，随访时间较短，餐后GV等对心血管事件的影响也未监测，同时GV对器官损伤的具体机制及对其他靶器官的损害也未深入研究。