达托霉素治疗人工瓣膜置换术后肠球菌感染性心内膜炎1例文献复习

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作者单位 1.山东中医药大学附属医院(济南 250014)，E-mail：jnfanxy@163.com；2.山东力明职业技术学院

感染性心内膜炎(infective endocarditis，IE)是指由细菌、真菌和其他微生物(如病毒、立克次体、衣原体、螺旋体等)直接感染而产生心瓣膜或心室壁内膜的炎症[1]。典型的临床表现有发热、特异性周围体征(皮肤瘀点、甲下线状出血、Osler小结/Janeway斑、Roth斑)、栓塞、血培养阳性等。IE主要包括自身瓣膜心内膜炎(NVE)、人工瓣膜心内膜炎(PVE)，还包括心脏置入式电子装置(CIED)的 IE(CDRIE)、重症监护室(ICU)的IE、先天性心脏病病人的IE等特殊类型。IE致死率高、并发症严重，国内外文献报道，PVE 死亡率为23%～61%[2]。

PVE 是 IE 最严重的类型，1%～6%发生于人工瓣膜病人，年发病率为 0.3%～1.2%。PVE 占所有 IE 病人的 10%～30%，机械瓣膜和生物瓣膜受侵犯的概率相等。肠球菌性菌血症病人IE发生的危险因素包括既往存在的瓣膜性心脏病，人工瓣膜或有粪肠球菌感染的病史[3]。肠球菌IE通常发生在患有潜在疾病和先前的瓣膜损伤或人工瓣膜的老年病人中，主要影响主动脉瓣或二尖瓣，而右侧心内膜炎较为少见[4]。肠球菌IE的临床表现通常是亚急性的，主要表现为发烧、心脏杂音、乏力、体重下降等，而典型的IE表现，比如Osler节或Roth斑等不太常见。肠球菌IE的主要并发症是心力衰竭，病人心功能迅速恶化也是导致病人死亡的重要原因。

在肠球菌中，粪肠球菌是导致IE最常见的感染原因，但屎肠球菌对抗生素具有更强的耐药性，美国有超过一半的屎肠球菌医院分离株表达对氨苄西林、万古霉素、氨基糖苷类的耐药性[5]。IE最常见的病原菌是金黄色葡萄球菌，肠球菌位列第二[6]。而感染耐万古霉素肠球菌(VRE)更加大了IE的治疗难度。此前，美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗VRE感染的药物是奎奴普丁/达福普汀(仅对屎肠球菌有效)和利奈唑胺。奎奴普丁/达福普汀的使用受到副作用频发和需要开通中心静脉通路的限制。利奈唑胺具有良好的抗VRE活性和可接受的短期使用安全性，但是，长期应用利奈唑胺治疗IE，骨髓抑制和神经毒性逐渐显现。由于利奈唑胺是一种抑菌剂，不能完全根除VRE-BSI中的细菌。另一种具有抗VRE活性的药物是替加环素，然而，它的低抑菌性和低血药浓度限制了对VRE的使用[7]。此外，临床数据表明，接受替加环素单药治疗的严重细菌感染病人的结果可能比用替代治疗方案治疗的病人更差，这使得这种抗生素作为血管内VRE感染的单一药物的吸引力降低[8]。

达托霉素(DAP)是一种保留体外杀菌活性的环状脂肽，其机制是以钙依赖性方式插入细胞膜。2006年，DAP被FDA用于金黄色葡萄球菌血症和右侧 IE(6 mg/kg)。同年欧洲监管机构批准DAP用于相同的临床适应证。DAP对广泛的革兰氏阳性细菌[如金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)、肠球菌属]和链球菌属具有活性；对所有临床相关的MDR革兰氏阳性细菌[耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、青霉素抗性肺炎链球菌和VRE]有很强的浓度依赖性杀菌活性。DAP在VRE的治疗中，具有可接受的药代动力学和毒性特征(即使在长期治疗中)，尽管缺乏稳健性，但它已成为抗VRE的一线抗生素[9]。

1 资 料

病人，男，72岁，因“阵发性胸闷、心慌30余年，反复发热2月余”入院。病人30余年前外院诊断为“冠状动脉粥样硬化性心脏病”，具体不详，5年前体检时发现心脏杂音，查超声心动图示“主动脉瓣、二尖瓣关闭不全(重度)”。5个月前于外院在全身麻醉低温体外循环下行主动脉瓣、二尖瓣生物瓣置换术，升主动脉部分切除伴人工血管置换术+冠状动脉旁路移植术，手术时间约7 h，术后恢复良好。2个月前出现反复发热，于外院就诊，查超声心动图示：可疑二尖瓣赘生物，为5 mm×10 mm，血培养+常规药敏定量实验示：粪肠球菌，对左氧氟沙星、万古霉素等敏感。予左氧氟沙星规律治疗6周，前期发热症状可控制，复查超声心动图示：可疑二尖瓣赘生物8 mm×17 mm。至7 d前病人又出现发热，最高体温38.5 ℃，伴乏力、烦躁、精神不振等全身症状。查体：体温36.9 ℃，脉搏78次/min，呼吸18次/min，血压146/62 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，精神紧张，全身皮肤黏膜未见瘀斑瘀点，胸部正中可见一8 cm左右瘢痕，愈合良好。双肺正常，心界不大，心率78次/min，律齐，心音有力，二尖瓣听诊区可闻及Ⅲ级收缩期杂音。腹软，肝脾未触及，双下肢无水肿，四肢肌力及肌张力正常。

诊疗经过：考虑病人人工瓣膜置换术后PVE复发可能性大，且左氧氟沙星使用时间过长，出现临床耐药。血常规：白细胞计数9.93×109/L，血红蛋白113 g/L，血小板计数110×109/L。血培养+药敏结果：粪肠球菌(D群)；万古霉素最低抑菌浓度(MIC)=1，敏感；高水平庆大霉素，协同耐药；替考拉宁，敏感。万古霉素MIC=1，使用万古霉素1 g，12 h1次。万古霉素使用超过7 d后体温出现波动升高，至第10天最高体温38.2 ℃。考虑病人可能出现VRE，或合并多种病原体感染，或万古霉素临床耐药。再行血培养+药敏定量实验(后回示阴性)，同时增加万古霉素剂量为1 g，8 h1次，每日3 g。使用2 d后，换用利奈唑胺0.6 g，12 h1次，应用利奈唑胺后，体温逐渐降至正常，日最高温不超过37 ℃，日温差小于1 ℃，一般情况可。利奈唑胺应用第16天，病人出现快速血小板数量下降(由80×109/L降至36×109/L)，无皮肤黏膜出血情况，立即停用利奈唑胺，并给予预防性输入血小板及人免疫球蛋白(PH4)，同时换用替考拉宁。先给予0.4 g，每日2次，3 d后改为0.4 g，每日1次，共计4周。期间行3次血培养均为阴性，超声心动图示赘生物6 mm×11 mm，病人40余天未出现体温升高。复查超声心动图示：二尖瓣人工瓣后叶可探及20 mm条索状中强回声，形状欠规则，边缘略毛糙，活动度较大。由于多次复查经胸心脏超声，赘生物大小无明显变化，建议病人再行瓣膜置换手术，病人拒绝，给予达托霉素 0.5 g，每日1次，共计4周。经过达托霉素治疗后，复查经胸超声心动图示：二尖瓣无冠瓣瓣叶上探及6 mm×2 mm高回声团块附着，瓣叶启闭未见明显异常，无瓣周漏。经食道超声心动图显示：二尖瓣位生物瓣瓣架固定，启闭无受限，瓣叶略增厚，无冠瓣瓣叶上探及6 mm×2 mm高回声团块附着，活动不明显。二尖瓣位生物瓣舒张期峰值流速正常，未见瓣周漏。经抗生素治疗后，病人无发热和其他感染症状，二尖瓣赘生物明显缩小，目前已无手术指征。

2 文献复习

系统检索PubMed数据库，文献检索起止时间为2011年1月—2018年9月，英文检索词为“Vancomycin-resistant enterococci ”“Daptomycin”和“Infective Endocarditis”。排除重复报告或数据信息不全的文献后，获得相关文献如下：共有356例肠球菌IE病人接受达托霉素(6 mg/kg～12 mg/kg，每日1次)单药或联合其他药物治疗，详见表1。

表1达托霉素治疗肠球菌感染性心内膜例数统计

3 讨 论

本病例的治疗过程较为曲折，根据血培养结果使用了万古霉素后，病人出现发热，考虑病人可能出现VRE，或合并多种病原体感染，或万古霉素临床耐药。改用利奈唑胺第15天出现血小板快速下降，改用替考拉宁超过4周，病人的赘生物大小没有明显变化，推荐病人再次进行心脏外科手术，但病人拒绝，故开始应用达托霉素。虽然目前达托霉素治疗VRE导致的PVE缺少足量、优质的临床证据，在达托霉素使用剂量方面也存在着争议。但是本例病人应用达托霉素后行经胸超声心动图(TTE)和经食管超声心动图(TEE)检查，赘生物均明显缩小，无明显手术指证，病人生存时间已超过2年。

EU-CORE[11]研究表明：达托霉素对LIE治疗的成功率(治愈和改善者合计)为84%，8 mg/kg (每日1次)给药时治疗成功率(89%)较6 mg/kg(每日1次，76%)增高。有研究通过对VRE-BSI病人血液分离物进行定量聚合酶链反应测定，VRE-BSI的幸存者比非幸存者具有更快的早期细菌清除率。与常规剂量达托霉素(6 mg/kg～9 mg/kg)相比，高剂量达托霉素(≥9 mg/kg)与更快的细菌清除相关[16]。Cerón等[12]研究发现使用DAP相比氨苄西林、庆大霉素等药物，病人的菌血症存在的时间更长(P<0.01)，可能与DAP使用的剂量偏低相关，相关报道认为治疗VRE的DAP的剂量应使用到10 mg/kg～12 mg/kg[17]。Carugati等[13]的前瞻性队列研究也有相似的结果。这些结果支持传统剂量达托霉素治疗VRE-BSI效果较差。

DAP与其他抗生素联用时，虽然DAP和β-内酰胺之间协同作用的机制不明确，但体外数据表明，氨苄西林或头孢洛林可增强DAP对细菌细胞膜的结合亲和力，这与在时间杀灭试验中观察到的协同活性相平行[18]。在96 h时，头孢曲松的加入明显提高达托霉素6 mg/kg对两种菌株的活性(P<0.001)和增强达托霉素12 mg/kg对8019菌株的活性。达托霉素和头孢曲松的组合可能消除深层肠球菌感染[19]。更好地了解DAP-R的分子机制和肠球菌耐受性有助于开发新工具来预测高风险病人的治疗失败。在此期间，药理学策略例如使用较高DAP剂量和DAP组合方案(特别是β-内酰胺)可以作为增加和/或保持DAP对抗MDR肠球菌的活性有价值的方法[7]。

PVE的治疗策略需要多学科参与、综合考量，最佳的治疗方法仍然是存在争议的，尤其是出现严重瓣膜功能不良和心力衰竭时，尽管普遍认为外科治疗是最好的选择，但在欧洲心脏调查中，只有50%的病人选择手术治疗[20]。VRE的出现加大了PVE的治疗难度，尽管达托霉素的说明书并未推荐用于治疗PVE，在临床实践中达托霉素治疗VRE导致的PVE疗效得到了一定的肯定，且未发现明显的不良反应，对于达托霉素的剂量和联合用药的效果则需要积累更多的临床经验。