活血化痰方对痰瘀互结型冠心病心绞痛病人血脂及炎症反应的影响

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血脂异常是冠心病发生发展的重要危险因素。研究显示人群血清胆固醇水平的升高将导致2010年—2030年我国心血管病事件约增加920万人[1]。他汀类药物是目前临床上治疗动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的基石，但在获益的同时，伴随治疗而出现的问题也不断增多，如他汀类药物的肝脏损伤、肌肉损伤、抵抗，以及对基线胆固醇水平较高病人血脂的干预强度不足等限制了其临床疗效。近年来，中医药在冠心病的治疗中取得了十分突出的疗效，众多研究表明中药可以通过调节脂质代谢紊乱而降低心血管疾病风险，如以红曲为主要有效成分的血脂康胶囊[2]、脂必妥胶囊[3]及以女贞子提取物为主要有效成分的泰脂安胶囊[4]等。活血化痰方是本科室在“痰瘀同治”的治则下自拟的验方，临床疗效显著，前期开展的动物实验表明活血化痰方可调节脂质代谢紊乱，鉴于临床治疗中他汀类药物的局限性，本研究观察活血化痰方对他汀类药物常规治疗后血脂仍未达标的痰瘀互结型冠心病心绞痛病人血脂及炎症反应的影响，为临床干预提供确切的依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准

1.1.1 慢性稳定型心绞痛和心绞痛严重度的分级诊断标准 参照2007年中华医学会心血管病学分会与中华心血管病杂志编辑委员会制定的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[5]。

1.1.2 中医诊断标准和证候标准 分别参照中华中医药学会发布的《中医内科常见病诊疗指南中医病证部分》[6]关于胸痹的诊断，2002年版《中药新药治疗冠心病心绞痛的临床研究指导原则》[7]。

1.1.3 纳入标准 规律服用他汀类药物治疗≥2个月后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平仍未达标(≥1.8 mmol/L)且趋于稳定病人；冠心病稳定型心绞痛Ⅰ级～Ⅲ级病人；中医诊断为胸痹痰瘀互结证，主症为胸闷如窒而痛、胸部刺痛绞痛，次症为心悸、气短、乏力、肢体困重、多痰及食少，舌质暗或紫暗或有瘀斑瘀点、苔白腻或浊腻而滑，脉细涩滑，具备主症之一兼见次症二项及舌脉者入选；年龄30岁～75岁；签署知情同意书者。

1.1.4 排除标准 稳定型劳累性心绞痛Ⅳ级、初发劳累性心绞痛、自发型劳累性心绞痛者以及恶化型劳累性心绞痛者；经检查证实为急性冠脉综合征、经皮冠状动脉介入(PCI)术后再发急性心肌梗死、重度神经官能症等所致胸痛者；合并重度心律失常，未控制的Ⅲ级高血压，重度心肺功能不全，肝、肾、造血系统等严重原发性疾病；合并有慢性炎症性疾病如慢性支气管炎、风湿性瓣膜病、结缔组织病等者。

1.2 临床资料 选择2017年1月—2018年2月在上海中医药大学附属曙光医院经冠状动脉造影检查确诊的痰瘀互结型冠心病稳定型心绞痛病人60例，按随机数字表法分为对照组和试验组。对照组30例，男18例，女12例；年龄(63.40±8.28)岁；心绞痛Ⅰ级11例，心绞痛Ⅱ级12例，心绞痛Ⅲ级7例。试验组30例，男21例，女9例；年龄(61.77±10.66)岁；心绞痛Ⅰ级14例，心绞痛Ⅱ级10例，心绞痛Ⅲ级6例。两组病人性别、年龄及心绞痛分级比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.3 治疗方法 两组均依据指南给予他汀类药物及其他冠心病二级预防药物治疗，包括抗血小板药物、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物等。试验组加用活血化痰方辨证加减治疗，组方为丹参、川芎、黄连、决明子、山楂、荷叶、女贞子、墨旱莲等，1剂/日，以水煎煮至400 mL药液，早晚各200 mL温服，疗程2个月。

1.4 观察指标 观察两组治疗前后血脂总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，炎症因子超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，肝肾功能丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、尿素氮、肌酐。

1.5 评价标准

1.5.1 中医证候积分评价标准 参照文献[7]观察治疗前后胸闷、胸痛、心悸等症状评分，症状按无、轻、中、重程度，主症胸闷、胸痛分别计0分、2分、4分、6分，次症心悸、气短、乏力、肢体困重、多痰、食少分别计0分、1分、2分、3分。

1.5.2 中医证候疗效评定标准 参照文献[7]制定中医证候疗效判定标准。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%；加重：临床症状、体征均有加重，证候积分减少<0。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血脂水平比较(见表1) 治疗后，试验组TC、LDL-C较治疗前明显降低(P<0.05)，且试验组TC及LDL-C水平低于对照组(P<0.05)；两组治疗后TG、HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组治疗前后血脂水平比较(±s) mmol/L

2.2 两组治疗前后炎症因子水平比较(见表2) 治疗后，两组IL-6及TNF-α水平较治疗前明显降低(P<0.05)，且试验组IL-6及TNF-α水平的降低幅度大于对照组(P<0.05)；两组治疗前后hs-CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组治疗前后炎症因子水平比较(±s)

2.3 两组中医证候疗效比较(见表3)

表3 两组中医证候疗效比较

2.4 安全性观察(见表4) 研究过程中，两组病人治疗前后肝肾功能均在正常范围，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组有1例病人出现胃脘部不适反应，及时调整用药后症状消失，继续用药后未出现类似及其他不良反应，其余病人均未出现不良反应。

表4 两组病人肝肾功能比较(±s)

3 讨 论

血脂异常的主要危害是增加ASCVD的发病危险，具体机制是动脉内皮因某些理化因素而损伤，血脂黏附、沉积于血管内壁破损处，进一步加重内皮损伤，同时沉积于血管内壁的脂质可刺激相关动脉壁细胞增生，不断加重动脉粥样硬化[8]。研究发现，40岁左右人群中TC每下降0.6 mmol/L，缺血性心血管事件发生风险降低54%[9]。LDL-C每下降1 mmol/L，缺血性心血管事件发生风险降低55%[10]。因此，有效控制血脂可降低心血管事件风险。

众多研究表明，中药可通过影响脂质的代谢途径而调节血脂代谢紊乱，具有多途径、多靶点且不良反应少等优点。痰瘀互结是冠心病发病的重要病理因素[11]。陈可冀院士认为，瘀血的形成贯穿胸痹发病的始终，活血化瘀法是治疗胸痹的通则，亦不能忽视痰浊湿阻，往往要祛痰浊利水湿与活血化瘀并重[12]。因此，针对冠心病痰瘀互结及日久化热伤阴的病机特点，根据黄连温胆汤(出自《六因条辨》)、四物汤(出自《太平惠民和剂局方》)、二至丸(出自《证治准绳》)这三首古方的方义化裁出了活血化痰方，组成为丹参、川芎、黄连、山楂、决明子、女贞子、墨旱莲等，此方中丹参善通行血脉，祛瘀止痛，川芎为“血中之气药”，可增强理气活血之功，黄连清中焦湿热，山楂健脾开胃化积，决明子降浊通便，女贞子、旱莲草补益阴血等，诸药合用，共奏活血化瘀、理气健脾化痰、兼补阴血之功。

本项研究表明，试验组治疗后TC、LDL-C水平的降低幅度明显大于对照组，这说明活血化痰方降低血清胆固醇的效果较为突出。现代药理学发现，活血化痰方中多种中药有效成分可从酶活性、基因及蛋白表达水平影响脂质的吸收、合成、转运及逆转运、排泄、代谢等途径，决明子的提取物水溶性多糖、黄连素、山楂粉提取物可抑制胆固醇在肠道的吸收[13-15]，女贞子总黄酮、墨旱莲的乙醇提取物EPF3可抑制胆固醇在细胞内合成[16-17]，黄连素、墨旱莲的乙醇提取物EPF3可促进胆固醇转运或(和)逆转运[17-18]，黄连生物碱可促进胆固醇的肝脏排泄[19]，因此活血化痰方可能通过调节多种脂质代谢途径而达到降脂效果。相关动物实验也表明，活血化痰方的降脂机制可能是通过调节胆固醇的转运实现的，而关于脂质代谢的其他途径则有待进一步深入探究。

动脉粥样硬化是动脉壁对内皮细胞损伤的一种慢性炎症反应。因此，炎症反应贯穿于冠心病发生、发展和恶化的全过程，并在一定程度上决定着病变的稳定性和自然进程。本项研究表明，试验组IL-6、TNF-α水平的降低幅度优于对照组，这在一定程度上说明了活血化痰方可能具有改善内皮细胞慢性炎症反应的作用。研究表明，活血化痰方中的丹参、川芎在活血化瘀类中药中配伍使用较为频繁，其临床疗效与抑制IL-6、TNF-α等炎症因子关系密切[20]。黄连温胆汤为活血化痰方的化裁原方之一，研究表明其可显著降低IL-6、TNF-α的生成，减少炎症反应，从而改善冠状动脉缺血，延缓AS进程[21]。因此，活血化痰方的临床疗效可能与改善内皮炎症反应有关。

活血化痰方在理气活血、健脾化痰的基础上，兼有开胃化积、降浊通便、补益阴血之功。本项研究表明，试验组中医证候疗效优于对照组。研究表明，活血化痰方中活血化瘀类中药具有缓解冠状动脉痉挛、改善心肌缺血的作用[22]。因此，在西药常规治疗的基础上加用中药可进一步改善冠心病病人的心绞痛等多种临床证候。

本研究表明，对于他汀类药物常规治疗后血脂仍未达标的痰瘀互结型冠心病心绞痛病人，加用活血化痰方可进一步降低血清TC、LDL-C、IL-6、TNF-α水平，并可改善中医证候，提高冠心病病人生活质量。因此，活血化痰方有利于改善脂质代谢紊乱及炎症反应，对降低心血管疾病风险具有重要意义，这体现了中西医结合治疗的优势，临床应用具有有效性和安全性。