对比曲马多与哌替啶治疗妇产科手术后寒战随机对照研究的Meta分析

陈梓轩，黄婷，王帅，朱耀魁，黄高廷

（1.南方医科大学附属何贤纪念医院麻醉科，广东 广州 511400；2.暨南大学附属第一医院妇科，广东 广州 510630）

寒战是机体肌肉自发、持续、不规则收缩的一种生理应激反应，表现为肌肉收缩和痉挛性发抖等，发生率约为5%～65%，可对术后患者的生理、心理康复不利影响，降低手术预后。目前多选用曲马多与哌替啶进行预防和治疗，本研究就近年来曲马多与哌替啶防治妇产科手术后寒战的临床随机对照研究，对其治疗效果及其药物不良反应作出评价，从而为临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索及筛选 检索万方数据库、中国知网、维普等中文数据库以及PubMed、Embase等外文数据库。检索时间为2003年1月至2018年3月，限中英文文献。检索检词及其自由词，主题词包括曲马多、哌替啶、寒战；tramadol，meperidine，shiver or rigor，自由词（略）。限定为随机对照试验。根据纳入及排除标准，确定本次Meta分析的研究。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 限定时间为2003年1月至2018年3月公开发表的研究，限中英文文献；试验为随机、对照，并包含曲马多与哌替啶为试验对照组；所有研究试验对象为行妇产科手术后寒战的妇女患者。

1.2.2 排除标准 ①回顾性的、对照设置错误、非随机和（或）随机方法不正确的文献；②对照组未采用哌替啶，而是采用其他如安慰剂、右美托咪定等药物；③研究数据缺失或有误。

1.3 质量评价 依据Cochrane系统评价手册5.0进行研究质量评价，依据4个方面：①是否采用正确的随机分配方法；②是否正确地进行分配隐藏；③是否采用盲法，以及对哪些人进行了盲法；④随访及失访情况。分别由2位评价员独立评级，并进行交叉核对，如遇分歧再由第3位评价员协助评级，评估纳入研究的偏倚性大小等级（A级/B级/C级）。

1.4 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的Review Manager5.3软件对各项指标进行Meta分析。计数资料采用优势比（OR）表示。分析各项指标的森林图Q检验，依据P值、I2值进行异质性检验：不存在异质性（P＞0.1和I2＜50%）则选用固定效应模型分析，反之则采用随机效应模型，必要时行亚组分析异质性的原因及其来源。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据题目、摘要及排除标准，最终共有18个独立的临床随机对照试验进入本次Meta分析，见表1，图1。共1 249例妇产科手术后寒战患者进入本次研究，曲马多组624例，哌替啶组625例。

表1 纳入研究的基本资料Table 1 Basic information from eligible studies

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究的质量评价 所纳入的18篇文献均提及随机对照研究，有4篇提及分组方法（计算机随机或随机数字法）。研究质量评价结果，共3篇A级，4篇B级，11篇C级（见表2）。

2.3 临床疗效 曲马多组在妇产科手术后寒战的治疗上显著优于哌替啶组（P=0.000 2，OR=0.50，95%CI：0.34～0.72），见图2。漏斗图表明各项指标未有显著性发表偏倚，见图3。

2.4 不良反应 曲马多组与哌替啶组分别在恶心、呕吐的发生率上差异均无统计学意义（OR=0.97，95%CI：0.51～1.87，P=0.93）、（OR=0.96，95%CI：0.62～1.47，P=0.84），其漏斗图表明分别有3项、1项研究指标存在显著性发表偏倚，见图4～7。而在眩晕、嗜睡等方面，曲马多组显著低于哌替啶组（OR=0.17，95%CI：0.10～0.29，P＜0.000 01）。其漏斗图表明各项指标有2项研究指标存在显著性发表偏倚，见图8～9。

表2 入选文献的质量评价Table 2 Quality evaluation of selected literature

图2 曲马多组与哌替啶组在治疗妇产科手术后寒战的森林图Figure 2 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of chills after obstetrics and gynecology

图3 曲马多组与哌替啶组在治疗妇产科手术后寒战的漏斗图Figure 3 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of chills after obstetrics and gynecology

图4 曲马多组与哌替啶组在治疗妇产科手术后恶心的漏斗图Figure 4 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of nausea after gynecological surgery

图5 曲马多组与哌替啶组在治疗妇产科手术后恶心的森林图Figure 5 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of nausea after gynecological surgery

图6 曲马多组与哌替啶组在治疗妇产科手术后呕吐的森林图Figure 6 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of vomiting after gynecological surgery

图7 曲马多组与哌替啶组在治疗妇产科手术后呕吐的漏斗图Figure 7 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of vomiting after gynecological surgery

图8 曲马多组与哌替啶组在治疗妇产科手术后眩晕的漏斗图Figure 8 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of dizziness after gynecological surgery

图9 曲马多组与哌替啶组在治疗妇产科手术后眩晕的森林图Figure 9 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of dizziness after gynecological surgery

3 讨论

寒战是机体骨骼肌不自主、自发性颤动的一种应激反应，也是妇产科手术后常见的并发症之一，发生率可高达40%～60%[19]，不利于患者手术预后及术后生理、心理康复，不仅增加机体代谢及氧耗量，易造成肌内乳酸累积，而且不利于手术切口愈合，增加出血的风险，亦增加患者痛感和对手术疗效、术后恢复的不安与焦虑等。寒战的发病机制目前尚不明确，可能与大脑体温调节中枢功能紊乱有关，中心低体温或皮肤体表性散热增加被认为是促发寒战的主要因素，其他还包括：年龄、过度镇静或深度麻醉、手术室或体液温度过低等。采用药物和物理加温法（如：加温毛毯、辐射热等）等多种策略可减少其发生的机率[20]。药物多选择曲马多、哌替啶、吗啡、芬太尼、右美托咪定等，但其妇产科手术后寒战的疗效和不良反应的报道不一。

本研究共纳入18个已完成的关于曲马多和哌替啶用于防治妇产科手术后寒战的临床疗效和药物不良反应分析的随机对照试验，共包括1 249例患者。研究结果显示：曲马多和哌替啶在治疗寒战方面均具有一定的疗效，但曲马多优于哌替啶（P=0.000 2），值得在临床上推广。不良反应方面，两组在恶心、呕吐的发生率上差异均无统计学意义，而在嗜睡、眩晕方面，哌替啶组的发生率明显增高，差异有统计学意义（P＜0.000 01）。

曲马多是具有弱阿片类受体亲和性的中枢性镇痛药，其抗寒颤机制可能为抑制中枢单胺类激素的再摄取，在其5-羟色胺能或去甲肾上腺素能活性或两者协同介导下，正性调节神经突触小体内去甲肾上腺素和5-羟色胺浓度，提高机体寒战阈值。对于哌替啶，则可能是通过除了µ-受体以外的受体（如K-受体等）所介导产生抗寒颤作用，且其并不随着哌替啶剂量的降低而发生逆转效应，而必须依靠高剂量纳洛酮来实现[1]。虽然哌替啶是目前抗寒战作用最强的阿片类药物，但其较多的不良反应，特别是其可通过胎盘循环进入胎儿，影响新生儿的Apgar评分，限制其在产科手术中的临床应用。

综上所述，寒战是妇产科术后常见的并发症之一，其高发率可能与交感神经阻滞或周围血管舒张，增加皮肤血流量继发热损失，导致机体中心体温降低有关。在本次研究中，在药物选择上，虽然在恶心、呕吐的发生率两者差异无显著性，但曲马多比哌替啶可更有效地控制术后寒战，头晕、嗜睡的发生率更低，而且其亦属于非管制类阿片类药物，无明显镇静和呼吸抑制的不良反应，可更安全地防治患者妇产科手术后寒战，值得在临床上推广使用。

然而，本研究亦存在一定的局限性。本Meta分析方法学评价结果显示仅3个试验质量较高，大部分随机对照试验尚未说明具体的随机分配隐藏方法或行双盲对照等，可能存在选择性偏倚或发表偏倚，例如本次研究中，两者在头晕、嗜睡发生率上的数据分析。而且，在恶心发生率方面的分析，显示存在中度异质性（I2=52%），遂采用随机效应模型，故数据结果可能显得更为“保守”。另外，两种药物浓度的选择亦可能对研究结论有一定的影响。