丹参酮ⅡA磺酸钠对冠心病患者血清促代谢因子、血管内皮生长因子、血清脑钠肽前体和可溶性信号素4D的影响

方 宇，杨克平，金 笛

(1. 湖北中医药高等专科学校，湖北 荆州 434020；2. 湖北省荆州市中心医院，湖北 荆州 434020)

心血管疾病是危害人类健康的首要杀手，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)作为最常见的心血管疾病之一，具有发病率高、致死率高的特点[1]。当前，本病仍以硝酸酯类扩冠和抗凝、抗血小板、降脂等为主要治疗手段。因硝酸酯类药物存在耐药性与头痛的不良反应，常限制其临床应用与进一步推广。中西医结合专家一直在探寻一种可以替代硝酸酯类药物或可使其增效、减轻不良反应的天然药物。丹参酮ⅡA磺酸钠是丹参中提取出的有效活性成分丹参酮ⅡA经磺化而得出的一种水溶性物质，临床上广泛应用于冠心病患者的治疗[2]。现代药理学研究证明丹参酮ⅡA磺酸钠具有扩张冠脉、改善心肌供血、抗心律失常、抗氧化应激、调脂等作用，还能抑制炎症反应，保护心肌细胞[3-4]。本文旨在探讨丹参酮ⅡA磺酸钠对冠心病患者血清促代谢因子(Betatrophin)、血管内皮生长因子(VEGF)、血清脑钠肽前体(NT-proBNP)和可溶性信号素4D(sSema4D)的影响。

1 临床资料

1.1纳入标准 ①年龄45～76岁；②符合WHO冠心病诊断标准[5]；③已签署知情同意书。

1.2排除标准 ①既往对丹参有过敏史者；②有肝肾器质性疾病引起的严重肝功能及肾功能不全患者；③恶性肿瘤患者；④血液系统、免疫系统疾病患者。

1.3一般资料 选取2017年1—6月到荆州市中心医院就诊的符合上述标准的66例患者作为研究对象，随机分为观察组33例和对照组33例。其中观察组男17例，女16例；年龄45～75(58.6±4.8)岁；病程1～12(5.6±2.4)年；合并高血压病 22例，糖尿病14例，血脂异常20例。对照组男16例，女17例；年龄45～76(57.9±5.4)岁；病程1.5～12(5.8±2.2)年；合并高血压病23例，糖尿病13例，血脂异常18例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法 对照组给予ACEI/ARB、β受体阻滞剂、抑制血小板聚集、降脂、稳定斑块、扩血管、改善循环、抗心衰等口服及静脉药物治疗基础疾病。观察组在对照组治疗基础上给予丹参酮ⅡA磺酸钠注射液80 mg溶于9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，每日1次。2组均以14 d为1个疗程后评定疗效。

1.5观察指标 ①血脂检测：采用Abell法测量空腹血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平；②心功能测定：通过心脏彩色多普勒超声测量左室射血分数(LVEF)，采用POCT法测量血浆脑钠肽(NT-proBNP)水平；③采用酶联免疫吸附实验(ELISA)测定一氧化氮(NO)、内皮素1(ET-1)、VEGF、sSema4D和Betatrophin水平。

1.6安全性评价 观察治疗前后患者生命体征、肝肾功能变化情况，根据不良事件的严重程度进行分级。轻度：受试者可以忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对受试者康复无影响；中度：受试者难以忍受，需要终止试验或做特殊处理，直接影响了受试者的身体康复；重度：已对受试者的生命造成了威胁，可能致死或者致残，需立即终止试验或进行紧急处理。评估不良反应与药物的相关性，评估用药安全性。

2 结 果

2.12组患者治疗前后血脂水平比较 治疗前2组TC、TG、LDL-C和HDL-C水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组TC、TG和LDL-C水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，HDL-C水平较治疗前显著升高(P均<0.05)，且观察组与对照组比较改善程度更明显(P均<0.05)。见表1。

2.22组患者治疗前后NO、ET-1、VEGF水平比较治疗前2组NO、ET-1、VEGF水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组ET-1水平较治疗前均显著降低(P均<0.05)，NO、VEGF水平较治疗前均显著升高(P均<0.05)，且观察组与对照组比较改善程度更明显(P均<0.05)。见表2。

表1 2组患者治疗前后血脂水水平比较

注:①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组患者治疗前后LVEF、NT-proBNP水平比较 治疗前2组 LVEF、NT-proBNP水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组LVEF均较治疗前显著升高(P均<0.05)，NT-proBNP水平均显著降低(P均<0.05)，且观察组与对照组比较改善程度更明显(P均<0.05)。见表3。

表2 2组患者治疗前后NO、ET-1和VEGF水平比较

注:①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组患者治疗前后LVEF和NT-proBNP水平比较

注:①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组患者治疗前后血清Betatrophin和sSema4D水平比较 治疗前2组Betatrophin和sSema4D水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组Betatrophin和sSema4D水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且观察组与对照组比较降低更明显(P均<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后血清Betatrophin和sSema4D水平比较

注:①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.5不良反应 治疗前后2组患者肝、肾功能和血生化指标均未见明显变化。治疗组治疗第3天1例患者用药结束时出现头痛，随后症状消失，其他患者未发生任何不良反应。

3 讨 论

丹参酮ⅡA磺酸钠是提取自中草药丹参的一种二萜醌类化合物，主要成分有隐丹参酮、丹参酮ⅡA、羟基丹参酮ⅡA，有研究表明丹参酮ⅡA磺酸钠能扩张血管，增加局部的血液供应，对抗氧自由基的产生，抑制血管平滑肌细胞增殖和减少缺血性心肌耗氧量调节机体免疫力，抑制炎症介质的释放，减轻机体组织损伤[6]。同时也有研究表明[7]，丹参酮ⅡA磺酸钠还具有抑制血小板聚集，改善微循环及侧支循环，减少心肌耗氧的作用。

冠心病患者血液黏度增加，导致红细胞聚集，增加血管阻力，减少血流量。高TG、较高的LDL-C、低水平的HDL-C增高，对血管内皮细胞有细胞毒作用。血脂异常是导致动脉粥样硬化的重要因素之一[8]。丹参酮具有使促凝血酶失活并且改善血液流变的作用。同时也具有降脂作用，能降低血浆总TC，TG和LDL-C水平，升高高密度脂蛋白水平。本研究表明丹参酮ⅡA磺酸钠能有效降低TC、TG和LDL-C水平，升高HDL-C，降低血液黏度，保护细胞。血管内皮是公认的氧化剂产生和攻击的关键点，血管内皮细胞在NO、ET-1等血管活性物质的分泌与合成中起着主要作用，NO能使血管保持舒张状态，NO降低将直接导致血管舒张弹性下降使冠脉扩张反应性降低[9]。ET-1是目前已知作用最强的缩血管因子，与冠脉狭窄程度呈正相关性，具有间接反映冠心病病情及心功能的作用[10-11]。VEGF能够促进血管内皮再生，调节血管通透性，对冠脉侧支血管生长具有至关重要的作用[12]。本研究表明，丹参酮ⅡA磺酸钠能有效降低ET-1水平，提升NO、VEGF浓度，对于改善血管内皮细胞功能活性，促进血管再生具有重要意义。Betatrophin作为一种由肝脏及脂肪组织分泌代谢因子，有助于调节机体TG水平[13-14]，直接反应机体糖脂代谢情况。匡龙等[15]研究表明，冠心病患者血清sSema4D水平高于非冠心病患者，高水平sSema4D是冠心病发生的独立危险因素。Betatrophin可促进β细胞增殖，增加胰岛素分泌，提高机体糖耐量，改善胰岛素抵抗，减轻血脂异常程度，改善动脉硬化。有关研究表明，糖脂代谢紊乱也是诱发冠状动脉粥样硬化性心脏病重要因素之一[16-17]。本研究结果证实，丹参酮ⅡA磺酸钠可有效降低Betatrophin和sSema4D水平，降低冠心病危险因素。

总之，在西药常规治疗的基础上，加用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液能有效降低ET-1水平，提升NO、VEGF浓度，改善血管内皮细胞功能活性，促进血管再生；降低Betatrophin和sSema4D水平，改善糖脂代谢紊乱，降低冠心病发生的危险因素；升高LVEF水平，降低NT-proBNP浓度，改善冠心病患者左室收缩功能，改善心功能。虽然在研究过程中仅1例患者出现不良反应，随后症状自行消失，但由于本研究样本量较少，只能说明在该剂量疗程范围内丹参酮ⅡA磺酸钠具有一定安全性，仍需大量临床研究进一步验证其安全性。本研究充分表明，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液不仅有助于提高冠心病治疗效果，临床使用具有一定的安全性与优势，同时可明显降低血脂水平，改善细胞内皮功能。然而，本研究样本有限，指标较少，不能进一步研究和探讨丹参酮ⅡA磺酸钠注射液的功能及作用机制，以科学评价其在冠心病治疗中的作用，需今后进一步研究。