地黄丸合芎归二陈方联合HCG治疗未破裂卵泡黄素化综合征所致排卵障碍的疗效及对性激素、卵巢卵泡期血流灌注的影响

谭启龙

(青海红十字医院,青海 西宁 810000)

未破裂卵泡黄素化综合征(LUFS)是临床较为常见的导致排卵障碍、不孕症的妇科疾病之一，其在具有生育能力女性中的发生率为5%～12%，在不孕症女性中的发生率为9%～50%[1]。LUFS主要特征为虽然月经周期规律，却在月经中期卵泡成熟，但未出现破裂而发生无排卵原位黄素化，其所导致的不孕症属于一种特殊的卵巢性不孕[2]。目前关于LUFS所致排卵功能障碍的治疗尚无特效疗法，西医主要采用人绒毛膜促性腺激素(HCG)治疗，但在促排卵和提高妊娠率方面并无显著优势，且此类激素药物可导致机体内分泌紊乱，诱发多种不良反应[3]。近些年在西医循证医学基础上，采用中医药治疗受到了临床青睐，中医药可以通过多环节、多靶点途径促进下丘脑-垂体-卵巢轴功能恢复，促进卵泡发育和排卵，提高妊娠率[3]。鉴于此，本研究观察了地黄丸合芎归二陈方联合HCG治疗LUFS所致排卵障碍的疗效及对性激素、卵巢卵泡期血流灌注的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2013年5月—2017年5月我院收治的LUFS所致排卵障碍患者82例为研究对象，西医诊断参照《妇产科学》[4]相关标准；阴道B超提示优势卵泡或卵泡已达成熟标准(持续增大至18～24 mm)，但卵泡在72 h之内不破裂。中医辨证分型参照《中西医临床生殖医学》[5]标准属于肾虚血瘀证，表现为下腹胀痛，经量稀少、紫暗血块，乳胀、头晕乏力、大便溏薄、腰膝酸软，舌紫黯或有瘀斑瘀点，脉细弦或涩。排除具有严重内分泌异常、代谢性疾病、精神障碍或认知功能不全者，伴严重心、肝、肾等脏器功能障碍者，纳入前3个月服用过激素类药物者，治疗依从性较差者，对本研究涉及药物或辅料过敏者，妇科恶性肿瘤者。将82例患者按照随机数字表分为2组：观察组40例，年龄21～36(27.40±4.84)岁，不孕病程2～4(2.40±0.32)年，月经周期为28～35(30.45±1.74)d；对照组42例，年龄20～37(27.74±5.30)岁，不孕病程2～5(2.58±0.51)年，月经周期为28～34(30.20±1.55)d。2组年龄、不孕病程、月经周期比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均以阴道B超检查适时检测排卵情况，并推算排卵日。对照组于优势卵泡平均直径≥18 mm时，给予HCG (丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H44020673)10 000 IU肌肉注射，1次/d；于第3天B超监测排卵情况，若患者未按预计排出卵泡，则再次肌肉注射HCG 6 000 IU。观察组在对照组治疗基础上于月经周期的第5天给予地黄丸合芎归二陈汤治疗，组方：熟地黄30 g、川芎15 g、茯苓15 g、山药12 g、山茱萸12 g、香附12 g、丹参12 g、牡丹皮10 g、当归10 g、陈皮10 g、泽泻10 g、法半夏10 g、柴胡8 g。随证加减：脾虚湿浊明显者加苍术10 g、白术12 g；阴虚内热甚者加黄柏10 g、知母12 g；肾阳虚明显者加淫羊藿和菟丝子各12 g。每日1剂，水煎早晚分2次口服,每个月经周期服用23～30 d。2组均治疗3个月经周期。

1.3观察指标 ①中医症状积分：治疗前后采用《中医症状量化方法及其临床应用述评》[6]中的中医症状量化评分原则对2组患者肾虚血瘀证主要症状进行量化评分， 按照无、轻、中、重不同严重程度分别赋分为0分、1分、2分、3分，计算总分(舌脉不计分)。②记录2组治疗前后基础体温(BBT)双相体温、黄体功能、BBT高温相评分(HPS)、宫颈黏液评分，其中HPS评分包括BBT类型、高温相持续时间、高温变动、高低温差4个部分，HPS评分<5分表示黄体功能不全[7]。宫颈黏液评分范围为0～20分，其分值越高表示宫颈黏液色质越透亮，且更有弹性，量越足[8]。③2组治疗疗程完成后，均采用B超于月经第10天开始隔日监测卵泡发育情况(优势卵泡直径≥16 mm后调整为每日监测)，监测项目包括优势卵泡直径、成熟卵泡数量、卵泡成熟时间及成熟卵泡日子宫内膜厚度，并记录2组排卵率和妊娠率。④2组治疗前后均于成熟卵泡日抽取静脉血5 mL，分离血清后采用化学发光法检测血清雌二醇(E2)、促黄体生成素(LH)、孕激素(P)和卵泡刺激素(FSH)水平。⑤2组治疗前后分别于月经第3—5天(卵泡早期)监测卵巢血流灌注情况，采用经阴道彩色多普勒超声(TVS)实施，记录卵巢动脉、子宫动脉的最大血流速度( PSV)、阻力指数(RI)和搏动指数(PI)。⑥疗程结束后评定2组疗效，依据《中医病证诊断疗效标准》[9]和文献[7]制定临床疗效标准。显效：患者临床症状消失或基本消失，中医症状积分较治疗前减少>70%；有效：患者临床症状有所改善，中医症状积分较治疗前减少30%～70%；无效：患者临床症状无改善甚至加重，中医症状积分较治疗前减少<30%。显效+有效为总有效。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状积分比较 2组治疗后下腹胀痛、经量稀少、紫暗血块、乳胀、头晕乏力、大便溏薄、腰膝酸软积分和总积分均显著降低(P均<0.05)，观察组上述积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后中医症状积分比较分)

组别n时间头晕乏力大便溏薄腰膝酸软总积分观察组40治疗前治疗后1.97±0.490.63±0.18①②1.95±0.530.62±0.22①②2.18±0.650.77±0.28①②15.29±4.215.24±1.84①②对照组42治疗前治疗后1.99±0.470.97±0.23①1.98±0.550.95±0.28①2.20±0.621.10±0.31①15.45±4.387.62±2.10①

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后BBT双相体温、黄体功能、HPS评分、宫颈黏液评分比较 2组治疗后BBT双相体温率、黄体功能正常率、HHP评分、宫颈黏液评分均显著增高(P均<0.05)，且观察组以上指标均显著高于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组卵泡发育情况、排卵率和妊娠率比较 观察组优势卵泡直径、成熟卵泡数量、成熟卵泡日子宫内膜厚度、排卵率、妊娠率均显著高于对照组(P均<0.05)，卵泡成熟时间显著短于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后BBT双相体温、黄体功能、HPS评分、宫颈黏液评分比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组卵泡发育情况、排卵率和妊娠率比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗前后成熟卵泡日血清性激素水平比较 2组治疗后血清E2、P、LH、FSH水平均显著增高(P均<0.05)，且观察组治疗后以上指标均显著高于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后成熟卵泡日血清性激素水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组治疗前后卵巢卵泡期血流灌注情况比较2组治疗后卵巢动脉、子宫动脉PSV均显著增快(P均<0.05)，PI、RI均显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后以上指标改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表5。

2.62组临床疗效比较 观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表6。

表5 2组治疗前后卵巢卵泡期血流灌注情况比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

表6 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

随着现代女性生活节奏的加快和工作压力的增加，LUFS发病率呈现逐年增高的趋势，已经成为导致育龄女性排卵障碍和不孕症的重要原因之一。LULS多继发于子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征等妇科疾病。LULS可表现为经前或经行腹痛、经行不畅、乳胀等非特异性症状，BBT类型异常、宫颈黏液质量降低、卵巢排卵功能障碍等[1-2,10]。此外，通过阴道B超监测可显示LUFS患者卵泡发育异常，表现为卵泡张力差，发育速度快或慢，扁卵泡较为常见[11]。目前关于LUFS发病机制尚未完全明确，可能与卵巢局部机械性损伤、精神心理导致的应激、性激素紊乱、卵巢血流动力学异常等有关[1-2]。其中性激素分泌紊乱表现为围排卵期黄体功能降低，LH合成不足，峰值减弱，E2、P及FSH合成分泌均降低，导致卵泡壁自身消化能力受损，卵巢局部纤维蛋白自溶酶原激活剂活性降低，最终引起卵泡破裂受阻而发生无排卵原位黄素化[7，12]。有研究显示，当给予药物干预改善下丘脑-垂体-卵巢轴功能后，则能显著改善LH、E2、P等生殖内分泌激素的分泌，提高LUFS患者排卵率和妊娠率[7]。卵巢周围血流灌注情况(主要受卵巢动脉、子宫动脉的血运支配)与卵泡质量、优势卵泡直径、成熟卵泡数量、成熟卵泡日子宫内膜厚度密切相关，且血清LH水平越高，卵巢周围动脉阻力越小，血运越丰富[13]。因此，在卵泡发育过程中，密切关注卵巢血流动力学有利于评价卵泡发育速度和质量[14]。LULS患者由于LH合成不足，导致卵泡期的卵巢动脉、子宫动脉RI、PI增大，而PSV显著降低，呈现典型的“低血流灌注”状态[15]。因此针对生殖内分泌激素失调、卵巢低灌注血流的干预可能是治疗LUFS，提高排卵率和妊娠率的重要环节。

祖国医学无LUFS的专有疾病名称记载，但依据其临床特征将其归属为“不孕”的范畴。现代中医学指出本病与肾气不足、气滞血瘀和冲任失调密切相关。肾藏精，主生殖，人体生殖器官发育成熟有赖于肾精气的充实，肾精气充足，则生殖能力强。其发病病机为房劳过度、劳累、精神因素、禀赋不足等导致肾气虚亏，肾精不足，导致肾气血生化乏力，卵泡得不到温煦而引起发育异常和破裂受阻。此外，肾气不足导致气血运行不畅、无法滋养卵泡生长，卵子排出和破裂困难。且久病导致气滞血瘀，冲任失调，摄精和成孕困难。本病以肾虚血瘀证最为多见[16]。本研究采用的地黄丸合芎归二陈汤方中熟地黄滋补肾阴、益精填髓，可使肾阴精充盛，亦能化生阳气，有利于卵泡发育成熟和排卵；山药补脾、益气养阴、固精止带；山茱萸补益肝肾；泽泻、茯苓化湿泻浊、健脾固精；牡丹皮活血化瘀，清泻虚热；当归调经止痛，补血活血；川芎行气活血；香附、柴胡行气理气解郁；陈皮、法半夏行气消滞、化痰、理气和中；丹参通经止痛、活血祛瘀。诸药合用共奏补肾益气、益精填髓、活血调经、行气健脾之功效，起到攻补兼施、标本兼治的目的。现代药理学研究显示，熟地黄具有一定的类激素样作用，可以调节E2、催乳素(PLR)等性激素合成[17]；还可以通过调节肾阴虚小鼠模型的下丘脑-垂体-卵巢轴功能，提高FSH、E2、T含量，提高小鼠排卵率[18]。山茱萸可提高子宫内膜厚度，促进卵巢排卵[19]。茯苓可调节免疫、抗肿瘤、改善子宫内膜血运[20]；山茱萸、山药、丹参、当归等补肾活血类中药能改善卵巢-子宫局部血液流变学，降低卵巢间质动脉和子宫动脉的高阻力状态，改善血流灌注，提高排卵和妊娠率[21]。

本研究结果显示，治疗后观察组中医症状积分均显著低于对照组，BBT双相体温率、黄体功能正常率、HHP评分、宫颈黏液评分、排卵率和妊娠率均显著高于观察组，卵泡发育情况优于对照组，血清性激素水平和卵巢动脉、子宫动脉PSV、PI、RI改善情况均显著优于对照组，治疗总有效率显著高于对照组。提示在HCG治疗基础上加用地黄丸合芎归二陈方可显著改善LUFS所致排卵障碍患者临床症状、卵巢功能，促进排卵，提高妊娠率，机制可能与调控性激素分泌、改善卵巢卵泡期血流灌注有关。