替格瑞洛、阿司匹林、替罗非班三联抗血小板药物联合阿托伐他汀钙用于急性ST段抬高型心肌梗死介入治疗的效果观察

倪楚民，郭海森，蔡志雄，郑海生，马贵州，朱稚丹，陈 平，罗燕华

(广东省汕头市中心医院，广东 汕头 515031)

急性心肌梗死(AMI)是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂且在冠状动脉内形成血栓，引起心脏血供急剧降低甚至中断，进而导致心肌细胞缺氧、缺血甚至死亡所致，严重者可危及生命，急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是常见的一种类型。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是AMI的有效治疗方式，氯吡格雷联合阿司匹林、替罗非班及阿托伐他汀钙是PCI后常见的治疗方案，可有效降低支架内血栓形成的风险[1-2]，但有部分患者应用氯吡格雷抗血小板治疗收效甚微甚至无反应[3]。替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，近年来欧洲相关指南将其抗血小板聚集治疗级别列于氯吡格雷之前[4-5]。为更好地了解替格瑞洛用于STEMI患者PCI后的疗效及安全性，笔者前瞻性研究了替格瑞洛、阿司匹林、替罗非班三联抗血小板药物联合阿托伐他汀钙在STEMI患者介入治疗中的应用效果，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1纳入标准 ①均符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[6]中STEMI的诊断标准；② 凝血功能正常，血浆凝血酶原时间(PT)11.0～14.0 s，凝血酶时间(TT)14～21 s，活化部分凝血活酶时间测定(APTT)28.0～40.0 s，血浆纤维蛋白原(FDP)2.00～4.00 g/L，血浆D-二聚体(D-D)<0.4 mg/L。

1.2排除标准 ①心源性休克或心肌梗死机械并发症(如室间隔穿孔、二尖瓣乳头肌功能不全、心脏游离壁破裂等)者；②严重心功能不全者，存在严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、肺心病及严重支气管哮喘等其他类型危重症者；③对阿司匹林、低分子肝素、阿托伐他汀、替格瑞洛、阿司匹林、替罗非班及氯吡格雷药物禁忌者；④凝血功能障碍者；⑤ PCI前已给予溶栓治疗者；⑥发病前应用华法林者；⑦药物无法控制的高血压者；⑧近3个月内严重创伤者；⑨近1个月内脏出血或近2周不能压迫止血部位的大血管穿刺者。

1.3一般资料 选择2016年1月—2017年3月本院收治的符合上述标准的STEMI 患者100例作为研究对象，按照入组先后顺序采用单双号数字表法分为2组：对照组50例，男 31例，女19例；年龄42～76(61.52±9.88)岁；发病至入院时间(3.24±2.91)h(30 min～11.5 h)；伴糖尿病11例，高血压26例，高血脂症6例，外周动脉疾病7例，有吸烟史24例； PT(12.57±1.56)s， TT(17.82 ±1.83)s， APTT(32.70±3.84)s， FDP(3.09±0.84)g/L， D-D(0.24±0.15)mg/L；病变数量：单支血管病变12例，双支血管病变21例，多支血管病变17例；支架置入43例；Killip心功能分级：Ⅰ级24例，Ⅱ级14例，Ⅲ级12例。研究组50例，男 34例，女16例；年龄43～79(62.08±10.19)岁；发病至入院时间(3.18±2.74)h(40 min～11 h)；伴糖尿病14例，高血压30例，高血脂症8例，外周动脉疾病8例，有吸烟史28例；PT(12.74±1.71)s，TT(17.38 ±1.92)s，APTT(32.92±4.11)s，FDP(3.28±0.63)g/L，D-D(0.26±0.13)mg/L；病变数量：单支血管病变9例，双支血管病变23例，多支血管病变18例；支架置入46例；Killip心功能分级：Ⅰ级21例，Ⅱ级16例，Ⅲ级13例。2组基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法 2组患者入院后均完善相关辅助检查，了解病情、病灶类型，均在发病12 h内按照标准Seldinger 法行急诊PCI，伴有1 支或以上的冠状动脉主干或主要分支狭窄≥70%者行支架置入，支架直径按照(1.0～1.1)∶1选择。对照组入院后均给予阿司匹林负荷剂量300 mg口服，PCI后100 mg 1次/d维持口服；低分子肝素4 100 IU皮下注射，2次/d；阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20051409，规格：40 mg/片)首剂量40 mg口服，PCI后20～40 mg 1次/d口服；氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字 H20000542，规格：25 mg/片)负荷剂量300 mg口服，PCI后75 mg 1次/d维持口服。研究组入院后阿司匹林、低分子肝素、阿托伐他汀钙片剂量及用法与对照组一致，同时给予替格瑞洛(ASTraZeneca AB生产，国药准字H20120486，规格：90 mg/片)负荷剂量180 mg口服，PCI后90 mg 2次/d维持口服。2组PCI后均给予替罗非班(鲁南贝特制药有限公司生产，国药准字H20090225)10 μg/kg 3 min内泵入，后以0.15 μg/(kg·min)持续泵入36 h。住院期间，依据患者病情需要给予血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯类药物及β受体阻断剂治疗。

1.5评价指标

1.5.1PCI前后TIMI血流分级 参照文献[7]中标准评定。0级：无再灌注或闭塞远端无血流；1级：微量灌注(少量造影剂通过病变，但不能使远端血管显影)；2级：部分再灌注或造影剂能使远端的血管显影，但较正常的冠状动脉慢；3级：完全再灌注。

1.5.2血清炎症因子及心肌酶水平 PCI前及PCI后72 h采集2组患者外周血，采用双抗夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定炎症因子超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，试剂盒购自北京晶美生物工程有限公司；采用日立7000全自动生化分析仪测定心肌酶α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及肌钙蛋白I(cTnI)水平。

1.5.3不良事件及不良反应 统计2组PCI后6个月内主要心血管不良事件(MACE，包括死亡、心肌梗死、再发心绞痛、支架内亚急性血栓形成)和不良反应(胃肠道反应、呼吸困难、血小板减少、白细胞减少、肝功能损害、皮疹、头痛、出血等)发生情况。

1.6统计学方法 数据处理采用SPSS 17.0统计学软件进行处理。计数资料采用例(%)表示，比较采用2检验，等级资料采用Manny-WhitelyU检验；计量资料采用表示，比较采用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组PCI前后TIMI血流分级比较 2组PCI后TIMI血流分级均显著高于PCI前(P均<0.05)，但2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组PCI前后TIMI血流分级比较 例

2.22组PCI后72 h血清hs-CRP及心肌酶谱指标比较 2组PCI后72 h的血清hs-CRP水平均显著低于PCI前(P均<0.05)，α-HBDH、CK、CK-MB及cTnI水平均显著高于PCI前(P均<0.05)；研究组PCI后72 h的血清hs-CRP、α-HBDH、CK、CK-MB及cTnI水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2及表3。

表2 2组PCI前及PCI后72 h血清hs-CRP水平比较

表3 2组PCI前及PCI后72 h血清α-HBDH、CK、CK-MB、cTnI水平比较

注：①与PCI前比较，P<0.05。

2.32组PCI后6个月内MACE及不良反应发生情况比较 2组PCI后MACE及不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4及表5。

3 讨 论

STEMI是冠状动脉内斑块破裂诱发的血栓性阻及支架植入导致的血管内膜损伤可引起炎性反应。因而PCI后需进行抗血小板、抗凝及抗炎治疗。

表4 2组PCI后6个月内MACE发生情况比较 例(%)

塞，血管内膜下基质胶原暴露，导致血小板黏附、激活与聚集，凝血酶形成，引发富含血小板的动脉血栓，患者有显著的心肌细胞缺氧缺血性损伤，引起心肌细胞凋亡，虽然PCI可快速恢复心肌血流灌注，缓解缺氧导致的心肌梗死边缘区心肌细胞受损，但血小板活化及聚集引发的PCI后冠脉复流减少或无复流，可导致心肌细胞持续性损伤或凋亡，且球囊扩张阿司匹林通过与环氧化酶(COX)中的COX-1活性部位多肽链530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活，继而阻断了花生四烯酸(AA)转化为血栓烷A2(TXA2)的途径，抑制血小板聚集，被广泛应用于冠状动脉疾病的基础抗栓治疗，其作用温和，在各种血栓性疾病中，应采用最小的有效剂量，长期服用。氯吡格雷是一种新型的抗血小板药物，其属于噻吩吡啶类衍生物，无活性药物前体，用药后经肝脏细胞色素P450(CYP450)酶系氧化成活性代谢产物，与二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12的半胱氨酸残基形成二硫键，不可逆性阻断ADP与受体结合，阻断ADP激活血小板聚集过程，发挥抗血小板聚集作用。替罗非班是高效的可逆性非肽类血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，其通过竞争性抑制纤维蛋白原及血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合，起到抑制血小板聚集，延长出血时间，抑制血栓形成的作用，其抗血小板聚集效果尤为明显。刘爱民[8]观察发现，肝素联合替罗非班可降低AMI患者住院期间MACE发生率,半量与全量替罗非班联合肝素治疗效果相当,但半量出血风险低。他汀类药物在AMI患者应用效果获得广泛肯定，郭国勋等[9]研究发现阿托伐他汀钙术前口服可显著改善急性冠脉综合征(ACS)患者PCI后血流灌注，减轻炎性反应及心肌损伤，减少近期心血管事件。2015版《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[6]强调，他汀类药物除具有降脂作用外，还兼具抗炎、改善内皮功能、抑制血小板聚集的多效性，建议对无药物禁忌的STEMI患者入院后应尽早开始他汀类药物治疗，且无需考虑胆固醇水平。目前阿司匹林、替罗非班、氯吡格雷三联抗血小板药物结合阿托伐他汀钙在STEMI的治疗中应用十分广泛，该联合方案抗栓疗效更为理想，MACE发生率更低[10-11]。

表5 2组PCI后6个月内不良反应发生情况比较 例(%)

替格瑞洛是一类新型环戊基三唑嘧啶类抗血小板聚集药物，2012年被我国PCI指南列为抗血小板治疗药物之一，欧美ACS相关指南亦将替格瑞洛作为抗血小板的用药，且与氯吡格雷比较持续时间更长、起效更为迅速，近年来推荐等级优于氯吡格雷[12]。刘然等[13]对氯吡格雷低反应患者换用替格瑞洛负荷剂量后，对血小板抑制作用更显著，可显著改善病变远端血管血流状况。本研究结果显示， 2组患者术后TIMI血流分级均显著高于术前，但2组间比较差异无统计学意义，说明替格瑞洛、阿司匹林、替罗非班与氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班抗栓治疗对STEMI患者PCI后病变远端血管血流改善效果相当；研究组PCI后72 h的hs-CRP、α-HBDH、CK、CK-MB及cTnI水平均显著低于对照组，说明替格瑞洛在PCI后短期内可显著减轻炎症及心肌细胞损伤程度，与文献[14]报道较为一致。

替格瑞洛常见的不良反应为呼吸困难及出血，文献报道发生率分别为12.7%[15]和11.6%[16]，本研究中替格瑞洛呼吸困难及出血发生率分别为10.0%和12.0%，与文献报道接近； 2组PCI后MACE及不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明替格瑞洛与氯吡格雷在STEMI患者PCI后应用不增加MACE及不良反应发生率，与Gurbel等[16]、Becker等[17]报道一致，与DiNicolantonio等[15]报道的差异较大，原因可能与选取样本数量有关。

综上所述，替格瑞洛、阿司匹林、替罗非班联合阿托伐他汀钙与氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班联合阿托伐他汀钙对STEMI患者PCI后病变远端血管血流改善效果相当，MACE及不良反应发生率亦相当，但替格瑞洛联合治疗可显著减轻炎症及心肌细胞损伤程度，故笔者认为其可作为STEMI患者PCI后抗栓治疗的一线用药。