乌司他丁联合胸腺肽α1对脓毒症患者外周血T淋巴细胞亚群及炎症因子水平影响

卢 铭，李佳峻

1.解放军联勤保障部队第九四○医院 重症医学科，甘肃 兰州 730050；2.北部战区总医院，辽宁 沈阳 110003

脓毒症是机体对感染的反应失调引发的全身炎症反应综合征，通常可引起重要组织器官(肝、肾、肺等)功能损害，进一步恶化将导致组织低灌注和持续低血压，继而发展为严重脓毒症、脓毒症休克，如不及时给予有效逆转全身炎症损伤，患者极有可能病死于多脏器功能衰竭[1-6]。本研究旨在探讨乌司他丁联合胸腺肽α1治疗脓毒症患者的临床效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2015年5月至2017年7月于解放军联勤保障部队第九四○医院重症医学科治疗的90例脓毒症患者为研究对象，所有患者均符合美国胸科医师学会、危重病医学会共同制定的脓毒血症诊断标准[7]。根据治疗方法不同将所有患者分为A组(n=36)和B组(n=54)。A组中，男性25例，女性11例；年龄51～79岁，平均年龄(60.40±6.09)岁；感染部位：腹腔15例，软组织8例，泌尿道5例，肺部4例，呼吸道3例，血液1例；发生脓毒性休克8例。B组中，男性37例，女性17例；年龄46～80岁，平均年龄(59.88±8.45)岁；感染部位：腹腔22例，软组织12例，泌尿道7例，肺部5例，呼吸道5例，血液3例；发生脓毒性休克13例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 A组患者均给予集束治疗，按照《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》[8]推荐方法执行。对原发病对症治疗3 h内监测血乳酸水平，使用广谱抗生素抗感染并在使用抗生素之前留取血液培养标本。低血压或血乳酸≥4 mmol/L时予以30 ml/kg晶体复苏，6 h内应用血管升压药维持平均动脉压≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，保持中心静脉压≥8 mmHg，静脉血氧饱和度≥70%，控制血糖水平，营养支持，免疫调节及器官功能支持治疗等。B组患者在A组治疗基础上增加乌司他丁联合胸腺肽α1治疗。300 000 U乌司他丁注射液(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990134)溶解于100 ml 0.9%氯化钠溶液，静脉注射，每8 h一次；1.6 mg注射用胸腺肽α1(意大利梦莎培森药厂，注册证号H20120531)皮下注射，每12 h一次，连续治疗5 d。

1.3 观察指标 采集患者治疗前、后空腹静脉血5 ml，抗凝，采用流式细胞仪进行检测外周血T淋巴细胞亚群CD4+、CD3+、NK细胞水平及CD4+/CD8+值。另采集患者治疗前、后空腹静脉血4 ml，以3 000 r/m离心处理10 min，取上层血清，采用自动生化分析仪(强生有限公司)、双抗体夹心酶联免疫吸附试验(试剂盒来自上海德灵诊断产品有限公司)测定白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。分别采用多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)评分[9]、脓毒症相关性器官功能衰竭(sepsis-related organ failure assessment，SOFA)评分[10]及急性生理与慢性健康Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)评分评估患者疾病严重程度，评分越高，多器官功能障碍或器官功能衰竭风险越高或程度越严重。统计两组患者28 d病死率。

2 结果

2.1 两组患者外周血T淋巴细胞亚群水平比较 两组患者治疗前外周血T淋巴细胞亚群水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。B组治疗后T淋巴亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+细胞水平均显著高于A组，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；B组治疗后NK细胞水平显著低于A组，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者外周血T淋巴细胞亚群比较

注：与本组治疗前比较，①P<0.05

2.2 两组患者血清炎性因子变化情况比较 两组患者治疗前各项血清炎性因子水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。B组治疗后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平显著低于A组，两组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组治疗后血清IL-10水平显著高于A组，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者治疗前后病情综合评估结果比较 两组患者治疗后MODS评分、SOFA评分、APACHE Ⅱ评分均较治疗前显著降低(P<0.05)；治疗后B组各项评分均显著优于A组，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者血清炎性因子变化情况比较浓度/pg·ml-1)

注：与本组治疗前比较，①P<0.05

表3 两组病情综合评估结果比较评分/分)

注：与本组治疗前比较，①P<0.05

2.4 两组患者病死率比较 B组28 d病死率为16.7%(9/54)，低于A组的19.4%(7/36)，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

乌司他丁是从人尿液中提取的一种的糖蛋白，其对中性粒子细胞弹性蛋白酶、激肽释放酶、胰蛋白酶等的抑制作用显著，可阻断炎性细胞的激活及其与炎性因子之间的相互作用，从而机体减轻炎症程度[11]。同时，乌司他丁经具有细胞毒性的酶(如拮抗水解蛋白酶、弹性蛋白酶、胰蛋白酶、髓过氧化物酶等)对免疫细胞提供直接保护，故有学者指出，乌司他丁还可通过对免疫功能的调节起到抗炎作用[12]。聂文龙等[13]的基础实验发现，乌司他丁能有效减轻晚期脓毒症大鼠过度的炎症反应和免疫抑制。田勇刚等[14]临床研究证实，乌司他丁能够降低重症脓毒症患者细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α表达水平，从而发挥缓解炎性反应的作用。此外，有研究证实，乌司他丁可通过抑制肝内中性粒子细胞聚集而减轻缺血再灌注肝损伤，从而发挥理想的肝功能保护作用[15]。韩宇等[16]指出，乌司他丁可减轻脓毒症患者全身炎症反应对组织器官造成的损伤，从而发挥保护肝、肾等器官功能的作用，最终减少MODS的发生。胸腺肽α1源自于胸腺激素，由胸腺上皮细胞、内分泌细胞分泌产生，作为生物反应的调节剂，其具有明显刺激淋巴细胞增殖、分化、成熟的作用，并可增加抗原提呈细胞活性，对启动获得性免疫系统、免疫调节有重要作用[17]。

虽然脓毒症的发病机制复杂，但目前临床已证实其主要与机体免疫异常、病原微生物、全身炎症反应密切相关，理想的免疫治疗要求能覆盖参与脓毒症病理过程的多个方面，而免疫调节与缓解炎症反应作为最重要的环节已引起临床普遍关注[18]。本研究结果发现，乌司他丁联合胸腺肽α1可提高淋巴细胞CD3+、CD4+等的数量及活性，调节NK细胞，进而改善机体免疫功能；协同增加抗炎因子水平，抑制致炎因子的释放，实现缓解炎症反应的目的，与王建宇等[19]的观点一致。另外，乌司他丁联合胸腺肽α1可提高控制或缓解病情效果，主要与二者联用具有显著调节机体免疫、减轻炎症反应的作用有关。两组病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，可能与患者实际病情及纳入例数有限有关。

综上所述，乌司他丁联合胸腺肽α1对调节脓毒症患者机体免疫、减轻炎症反应、控制病情有积极作用，可改善患者预后。