多奈哌齐联合重复经颅磁刺激对老年性痴呆患者认知功能和尿AD7c-NTP水平的影响

李 亮，周 立

(四川省内江市第一人民医院神经内科，四川 内江 641000)

阿尔茨海默病(alzheimer disease，AD)为常见痴呆类型，是一种老年人群高发的认知障碍性疾病，主要表现为记忆力减退、认知功能障碍、语言能力丢失，常伴不同程度的精神、情感异常。随着我国人口老龄化日趋严重，AD发病率逐年增高，流调报告显示，我国65岁以上人群AD发病率达3%～6%，已成为威胁人类生命的第4大杀手[1]。目前，AD治疗仍以药物治疗为主，临床主要采取以盐酸多奈哌齐为代表的乙酰胆碱酯酶抑制剂进行治疗，虽可取得一定效果，但仍欠满意。近年来，非药物治疗手段逐渐取引起临床关注。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种无创、安全性高的治疗新技术，已在神经精神科领域取得广泛运用，可有效改善神经疾病患者认知功能[2]。而关于rTMS治疗AD的报道仍较少见，本研究将rTMS技术运用于AD治疗，取得良好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料2014年1月至2017年4月我院收治70例AD患者。纳入标准：①符合《美国精神疾病诊断和统计手册(第5版)》(DSM-5)中关于AD诊断标准[3]；②年龄65～85岁，病程6个月～3年；③头颅影像学检查示脑萎缩，且排除其它类型脑器质性病变；④阿尔茨海默病病理行为评定量表(behavioral pathology in Alzheimer disease，BEHAV-AD)评分不低于8分，蒙特利尔认知功能测量表(montreal cognitive assessment，MoCA)评分介于10～25分；⑤患者及其监护人对研究知情同意。排除标准：①血管性痴呆者；②既往存在脑卒中病史或精神疾病史者；③严重听觉及语言功能障碍而无法完成相关测评者；④入组前2周内有使用过乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗者。本研究经我院医学伦理委员会批准，将入组患者按信封法分为对照组和观察组各35例。对照组男21例，女14例；年龄(77.16±5.33)岁；病程(4.64±1.15)年；体质量指数(BMI)(22.39±3.21)kg/m2；受教育年限(7.57±1.41)年；合并疾病：高血压13例，糖尿病7例。观察组男19例，女16例；年龄(76.44±5.71)岁；病程(4.81±1.25)年；BMI(22.39±3.61)kg/m2；受教育年限(7.59±1.65)年；合并疾病：高血压15例，糖尿病6例。两组基线资料比较差异无统计学(P>0.05)。

1.2方法对照组予盐酸多奈哌片(国药准字H20030472，江苏豪森药业股份有限公司)口服治疗，初始剂量为5 mg/d，每天睡前服用一次；根据患者持续用药4周后耐受情况(若耐受良好)，可逐渐增加剂量至10 mg/d，持续治疗12周。观察组在对照组基础上加用rTMS治疗：采用Magpro R30型rTMS治疗仪(丹麦Medtronic公司生产)，“∞”字型线圈。治疗时，指导患者安静平卧，将刺激线圈置于患者颅骨表面，保持相切状态，线圈圆圈相嵌处中心点对准目标刺激点，对左、右侧前额叶背外侧脑区进行刺激，刺激频率为10 Hz，强度为80%运动阈值，依次行左侧脑区、右侧脑区刺激，均以30个序列刺激，刺激量为20个脉冲/序列，每刺激2 s再间歇28 s，每侧均刺激时间均为15 min，总共治疗20次。其中，前1～4周，每2 d治疗1次，每周3次，从第5周起，每周治疗1次，直至疗程结束。

1.3观察指标①认知功能：分别于治疗前及治疗12周后采用AD评估量表认知量表(ADAS-cog)、简易精神状态检查表(MMSE)及MoCA评定患者认知功能；ADAS-cog量表总分75分，评分越高表示认知损伤严重程度越大；MMSE与MoCA量表总分均为30分，均以评分越高表示认知功能越好。②精神行为：分别于治疗前及治疗12周后采用BEHAV-AD评价患者精神行为，总分75分，评分越高表示精神行为症状越严重。③日常生活能力：分别于治疗前及治疗12周后以改良Barthel指数量表(MBI)评价患者日常生活能力，评分越高表示日常生活能力越好。④脑功能：分别于治疗前及治疗12周后采用脑电图(EEG)ERP64导联系统进行事件相关电位检测，记录P300波幅、潜伏期；潜伏期越长，波幅越低，表示认知功能越差。⑤生化指标：分别于治疗前及治疗12周后采用酶联免疫吸附法检测患者血清S100B、脂联素(ANP)水平及晨尿神经丝蛋白(AD7c-NTP)水平。⑥安全性：随访记录治疗过程中不良反应发生情况，并定期行血常规、尿常规、血生化、心电图等检查。

1.4统计学方法应用SPSS 19.0软件处理数据，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以率表示，组间比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组治疗前后各量表评分比较治疗前，两组BEHAV-AD、ADAS-cog、MMSE、MoCA、MBI评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，两组BEHAV-AD、ADAS-cog评分较治疗前降低，MMSE、MoCA、MBI评分较治疗前升高，且观察组较对照组上述指标改善更显著(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后各量表评分比较 (分)

*与治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

2.2两组治疗前后P300潜伏期、波幅比较治疗前，两组P300潜伏期、波幅比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，两组P300潜伏期较治疗前缩短，波幅较治疗前增大，且观察组较对照组P300潜伏期缩短，波幅增大(P<0.05)。见表2。

2.3两组治疗前后血清S100B、ANP及晨尿AD7c-NTP水平比较治疗前，两组血清S100B、ANP及晨尿AD7c-NTP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，两组血清S100B较治疗前降低，ANP较治疗前升高，晨尿AD7c-NTP较治疗前降低，且观察组较对照组上述指标改善更显著(P<0.05)。见表3。

表2 两组治疗前后P300潜伏期、波幅比较

*与治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

表3 两组治疗前后血清血清S100B、ANP及晨尿AD7c-NTP水平比较

*与治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

2.4安全性评估治疗过程中共出现13例不良反应，其中观察组4例恶心、呕吐，3例头痛，对照组3例恶心呕吐，3例头痛，两组不良反应发生率比较(20.00% vs 17.14%)差异无统计学意义(χ2=0.094，P>0.05)，且所有不良反应均较轻微，可自行消退，不影响治疗进行；此外，血常规、尿常规、血生化、心电图等检查均未见明显异常。

3 讨论

AD为老年人常见病、多发病，临床表现主要体现在精神行为异常、认知功能损害及生活能力下降。AD发病机制至今仍不明确，目前认为，其发生与乙酰胆碱(Ach)含量变化直接相关[4]。众多研究表明，AD患者大脑皮层、海马、前额叶系统等多个区域胆碱能神经元减少，Ach含量下降，从而引起精神行为异常及学习记忆等认知功能受损[5，6]。多奈哌齐可通过抑制乙酰胆碱脂酶活性，提高脑组织神经突触间Ach含量，从而改善AD患者学习记忆能力，提高认知功能及日常生活能力，已成为AD治疗的首选药物[7]。然而，临床实践发现，长期使用多奈哌齐虽可减轻AD患者临床症状，但仍仅是延缓病情进展，而无法实现病情逆转。因此，寻找更多安全有效的治疗方案，以尽可能恢复患者正常认知功能始终为临床研究热点。

国外研究显示，采用高频rTMS技术刺激AD患者大脑前额叶，可有效改善患者精神行为、认知功能，提高患者日常生活能力[8]。有学者指出，高频rTMS可能通过重塑脑组织神经网络，介导记忆编码过程，从而增强AD患者记忆能力，发挥治疗作用[9]。另有研究认为，rTMS可促进皮层脑血流，改善脑能量代谢及突触递质传递效能、抑制细胞凋亡而提高AD患者认知功能[10]。本研究采用ADAS-cog、MMSE、MoCA量表及P300事件相关电位评价AD患者认知功能。ADAS-cog为AD患者认知功能重要评估量表，MMSE为国际公认的具有高度可靠性的认知缺损评估工具，MoCA辅助可反映轻度认知损伤。本研究结果显示，治疗12周后，观察组较对照组ADAS-cog评分明显降低，MMSE、MoCA明显升高，这与过婷等[11]研究结果类似，表明多奈哌齐联合rTMS可有效提高AD患者认知功能。事件相关电位可作为认知功能的客观评价指标。本研究结果显示，治疗12周后，观察组较对照组P300潜伏期明显缩短，波幅明显增大，进一步辅证rTMS有助于延缓脑功能衰退，改善AD患者认知功能。同时，本研究亦显示，治疗12周后，观察组较对照组BEHAV-AD明显降低，MBI评分明显增高，表明多奈哌齐联合rTMS治疗AD，可促进患者精神行为改善、生活能力提高。此外，两组治疗过程中均无明显不良反应，表明联合治疗安全性良好。

AD发生进展与多种因子有关联，评估相关因子变化有助于病情及预后的评估。S100B主要由星形胶质细胞分泌，对保证神经元正常结构、神经递质分泌、脑组织信号转导有着重要作用。研究表明，AD患者血清S100B水平与认知损害严重程度呈正相关[12]。ANP是由脂肪细胞分泌的特异性蛋白，其可介导脑神经信号通路，而发挥脑功能调控作用，在AD发病中作用逐渐引起重视。研究显示，AD患者ANP水平明显低于健康体检者，且其水平与MMSE评分呈正相关[13]。近年研究发现，AD患者脑组织及尿液AD7c-NTP水平可出现增高，被认为与AD发生有着紧密联系，可用于AD诊断及病情评估[14]。本研究结果显示，治疗12周后，观察组较对照组血清S100B及尿AD7c-NTP均明显降低，血清ANP水平明显提高，表明rTMS可有效调节S100B、ANP、AD7c-NTP表达，这可能是其增强AD治疗效果的重要机制之一。

综上所述，多奈哌齐联合rTMS治疗AD安全有效，可改善患者精神行为，增强患者认知功能，提高患者日常生活能力，其治疗机制可能与调节S100B、ANP、AD7c-NTP水平有关。本研究亦存在不足，如样本量较少，可能会造成统计数据偏差，且未对rTMS不同频率进行分组观察，有待进一步研究完善。