补肾壮骨汤联合依托考昔治疗老年膝骨性关节炎疗效及对患者骨代谢指标影响的研究*

杨 飞，蒋杞英

1.郑州市第十五人民医院(郑州 450000)，2.河南大学基础医学院(开封 475004)

主题词 骨关节炎，膝/中西医结合疗法 @补肾壮骨汤 代谢

膝骨性关节炎(Knee osteoarthritis，KOA)是老年人常见骨关节疾病，主要病理生理特征为膝关节软骨退行性破坏，并伴有关节滑膜增生、软骨下骨囊性变或硬化、关节周围骨质增生、关节韧带挛缩或松弛及关节囊挛缩等，患者常表现为下肢活动功能障碍、慢性关节疼痛及局部畸形、肿胀等，严重影响生活质量[1]。以药物为主的非手术疗法是当前临床治疗KOA的主要手段，选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂依托考昔在KOA治疗中应用较为广泛，具有起效快、疼痛缓解效果好等优点，但治标不治本，且长期用药副作用明显且效果有限[2]。

KOA属中医“痹证”、“痛痹”、“骨痹”、“骨痛”等范畴，为痹证中的特殊类型，其发生及发展与气虚、肾虚及血瘀等密切相关[3]。随着中医药对KOA病因、病机和药物作用机制等研究的深入，其治疗手段日益丰富，但中药内治仍是当前中医药治疗KOA的主要手段。目前，中药内治KOA时多以益气养血、滋补肝肾为大法，强调疾病以本虚为主，并兼顾活血通络、祛风除湿药物以达到标本兼治的效果。但既往研究多集中于症状改善等主观疗效的评价，缺乏对客观指标及其作用机制的研究，且中医疗效标准尚未统一，这在极大程度上限制了中医药的临床应用于发展。肾主骨，肾虚为病变之根本，血瘀则是其主要病理产物，病久则可致虚，虚则致邪、瘀难却，两者也可相互为患。因此，本研究取活血化瘀、补肾壮骨之法，拟用补肾壮骨汤辅助西药依托考昔治疗，并观察分析了起修复软骨功能损伤相关因子变化。

资料与方法

1 一般资料 随机选取2015年3月至2017年3月我院收治的老年KOA患者86例作为研究对象，患者按随机数字表法分为观察组与对照组，每组43例。观察组：男22例，女21例；年龄60～85岁，平均(69.12±3.81)岁；病程2～15年，平均(6.45±1.12)年；病情23例轻度，12例中度，8例重度；患侧15例左膝，23例右膝，5例双膝。对照组：男25例，女18例；年龄60～82岁，平均(68.43±4.19)岁；病程1.5～16年，平均(6.11±1.45)年；病情26例轻度，11例中度，6例重度；患侧17例左膝，22例右膝，4例双膝。两组年龄、性别、病程、病情及患侧等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准：西医诊断符合《骨关节炎诊治指南》[4]中对KOA的诊断标准，经X线片检查结合临床症状确诊；中医诊断符合2002年版《中药新药临床研究指导原则》[5]中相关标准，属于肾虚血瘀型。主症：关节隐痛、腰膝酸软、畏寒肢冷。次症：下肢水肿、精神萎靡、夜尿频多、动则气促；舌苔淡白，脉象沉迟；年龄≥60岁，性别不限；无手术指征，患者及其家属自愿接受保守治疗；患者及其家属知情同意并签署了知情同意书。 排除标准：继发性KOA及其他类型关节炎、急性关节损伤、关节结核者；KOA晚期严重关节畸形病变、严重关节功能缺失需行手术治疗者；合并严重心、脑、肝、肾等重要脏器功能障碍者；合并凝血功能障碍、严重代谢性疾病、免疫性疾病、恶性肿瘤等疾病者；已知对本研究用药或成分过敏、过敏性体质、多药过敏史的患者。

2 治疗方法 对照组予以依托考昔片口服，60 mg/次，1次/d，连续服用8周。观察组在对照组基础上，加服补肾壮骨汤治疗，基础方：淫羊藿15 g，杜仲、独活、山茱萸、山药各12 g，熟地黄、伸筋草、补骨脂、牛膝、鸡血藤各10 g，防风、续断、桂枝、白芍、虫各9 g。随症加减：肝郁甚者，加合欢皮12 g及柴胡8 g；腰膝酸软甚者，加骨碎补及仙灵脾各10 g。每日1剂加水1000 ml，水煎过滤至300 ml，分为早晚各1次温服，2周为1个疗程，共治疗4个疗程(8周)。

3 疗效评价标准 治疗前后采用骨关节炎指数(WOMAC)评价膝关节功能，包括疼痛、关节僵硬、关节功能(日常生活)3方面共24个指标评价，单项按无、轻、中、重、极重度以0、1、2、3、4分评价，总分0～96分，得分越高表示病情或功能障碍越严重。抽取外周静脉血4 ml，离心分离后留取血清，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清骨代谢指标，包括骨钙素(BGP)、骨保护素(OPG)、Ⅱ型胶原 C-端肽(CTX-Ⅱ)、软骨寡聚基质蛋白(COMP)和基质金属蛋白酶-3(MMP-3)和核转录因子-κB受体活化因子配体(RANKL)。

治疗8周末，根据《中药新药临床研究指导原则》[5]中尼莫地平法计算WOMAC减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%，并结合主要症状评定临床疗效。临床控制：WOMAC减分率≥95%，关节疼痛、肿胀、晨僵等症状消失，关节活动正常，恢复正常行走与日常生活；显效，WOMAC减分率70%～94%，临床症状基本消失，关节活动明显改善且对日常生活无明显影响；有效，WOMAC减分率30%～69%，临床症状显著改善，存在轻度关节活动受限；无效，WOMAC减分率<30%或增加，临床症状及关节活动改善不明显甚至加重。计算总有效率=(临床控制+显效+有效)/总例数×100%。

结 果

1 两组患者临床疗效比较 观察组患者的治疗总有效率为93.02%。显著高于对照组的72.09%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2 两组患者治疗前后WOMAC评分比较 治疗前两组WOMAC各维度评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组评分均较治疗前显著降低，且观察组评分均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

3 两组患者治疗前后血清骨代谢指标比较 治疗前，两组患者的血清OPG、BPG、CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清OPG、BPG均显著升高，且观察组显著高于对照组(P<0.05)；两组血清CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL均显著降低，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

表2 两组患者治疗前后WOMAC评分比较(分)

表3 两组患者治疗前后血清骨代谢指标比较

4 两组不良反应比较 两组均未出现心、肝、肾功能损害，均顺利完成疗程。观察组1例上腹部不适，2例恶心呕吐，不良反应率6.98%(3/43)。对照组1例上腹部不适，1例恶心，不良反应率4.65%(2/43)。两组不良反应率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

KOA的发病机制较为复杂，主要与遗传、年龄、肥胖、炎症、创伤、骨质疏松、慢性劳损等密切相关，大部分学者认为其发生实际上是由生物学和力学因素共同导致关节软骨细胞、软骨下骨及细胞外基质等降解和合成偶联失衡而发病[6]。COX-2抑制剂依托考昔对COX-2具有选择性抑制作用，可减少血栓素、前列腺素等的合成与释放，从而起到抗炎、镇痛及缓解关节僵硬等作用。同时，依托考昔对COX-1的影响较小，对胃黏膜的损伤较轻，并可调节血小板聚集、降低血管阻力，保护肾脏血液循环，有效降低药物副作用[7]。依托考昔口服后能够快速吸收，且生物利用率高、起效速度快，服药1～2 h即可达到血药峰浓度，半衰期时间较长，可达22 h左右，每日仅需服药1次即可获得良好的疼痛控制效果，患者的依从性较好[8]。

祖国医学认为，肾主骨、藏精、生髓，肾精充盈则骨髓生化有源，肾精不足则骨髓化源不足，难以滋养骨骼而发为骨痹。《内经》有云：“肝主筋，肾主骨”，而膝为筋之府，肾为寒水之经，肝气虚衰则膝痛，肾阳不足则寒湿入骨，气虚与寒湿互结深袭入骨，遂致筋脉痹阻、关节变形、屈伸不利。肾虚常与气虚、血瘀互为因果，肾虚者多伴气虚和血瘀，而气虚、血瘀又可加重肾虚，导致病情迁延难愈。中年以后，随着年龄增长可出现脏腑虚衰、气血虚弱及肾精亏虚，加之七情六淫、各种疾病、外伤跌倒等均可增加骨痹发生风险，这与现代医学认为的KOA发生与年龄等因素有关相符[9]。风、寒、湿为关节痹证的外因，而血瘀及气虚是其内因，肝肾亏虚为病之根本，久病成瘀、多瘀久痛、久痛多虚、虚久及肾。由此可见，治疗老年KOA应注重滋补肝肾、强筋健骨、活血止痛之法。本研究拟用补肾壮骨汤辅助治疗，方中淫羊藿具有滋补肝肾、强筋壮骨、通利关节和祛风除湿之功，为君药。独活祛风除湿、消痹止痛，杜仲具有强筋壮骨、补肝益肾之功效，山茱萸补肝益肾、温肾壮阳、固肾涩精，山药补气养阴，四药配伍可治足膝痿弱、腰脊酸疼，共为臣药。熟地黄补精益髓、补血养阴、强壮筋骨；伸筋草祛风除湿、舒筋活络，长于治关节酸痛及屈伸不利；牛膝补益肝肾、活血化瘀、祛风除湿、强筋壮骨；鸡血藤、补骨脂补益肝肾、益精壮阳，可治疗腰膝酸软、痹痛日久；防风胜湿止痛、祛风解表，对肝肾不足兼寒湿痹痛之证疗效显著；续断甘温助阳、补益肝肾、强筋壮骨及续折伤等功效，常用于腰膝酸软、肝肾不足、风湿痹痛、跌扑损伤等病症；桂枝通阳化气、温经通脉和散寒止痛，白芍养血敛阴、柔肝止痛，两药配伍可温中散寒止痛；虫善走窜，可破血逐瘀、活血止痛和续筋接骨；以上合为佐药。全方共奏温补肝肾、强筋壮骨、祛风除湿、活血化瘀和通络止痛之功，紧扣KOA“肝主筋”、“肾主骨”、“膝为筋之府”等理论，滋而不腻，补中有通，敛中有散，散而有收，可标本兼治。现代药理学研究表明，强筋壮骨类中药具有促进软骨修复、延缓软骨蜕变、改善软骨细胞功能、抑制滑膜炎性改变等作用；活血化瘀类中药还可改善关节微循环，促进受损骨质的修复[10]。本研究结果显示提示补肾壮骨汤联合依托考昔治疗老年KOA能够进一步缓解临床症状，提高临床疗效，改善关节功能。

现代医学研究证实，KOA在发病过程中骨代谢相关指标表达失衡是导致关节病变发生、发展的重要因素。CTX-Ⅱ是主要分布于软骨中的小分子多肽，反映软骨中蛋白酶对Ⅱ型胶原所具有的降解作用，且研究证实其与关节损害程度、WOMAC评分呈显著正相关性，对KOA早期诊断、病情评估及预后预测具有重要指导意义[11]。MMP-3介导关节软骨损伤过程中的重要因子，具有降解关节软骨细胞外基质等作用，可诱发关节软骨肿胀和疼痛，进而导致关节软骨进行性损伤[12]。此外，MMP-3还可激活MMP-1而加速胶原降解，并可松解透明质酸与可聚蛋白多糖之间的连接网络而参与KOA的病理生理过程。COMP是一种敏感的关节软骨损伤标志物，主要在软骨中表达，具有高度组织特异性，血清和关节液COMP水平与关节损伤程度呈正相关性[13]。OPG/RANKL/RANK系统对骨形成与吸收具有重要调节作用，RANK及其配体RANKL能够促进破骨细胞的成熟与增殖，OPG则可抑制破骨细胞的分化成熟， RANKL/OPG比例升高多提示骨重建失衡及骨重建模式异常，是导致KOA患者骨量丢失、骨密度降低的重要原因。BPG是一种由成骨细胞分泌的非特异性胶原蛋白，主要沉积于骨基质内，能够促进骨矿化，发生骨基质降解时可大量进入外周血循环，能够反映成骨细胞活性[14]。本研究显示，老年KOA患者的血清OPG、BPG表达水平较低，而CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL普遍高表达，这与既往研究一致。治疗后，两组血清OPG、BPG均显著升高，CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL均显著降低，且观察组各项指标改善均优于对照组。提示补肾壮骨汤辅助依托考昔治疗能够更好地调节KOA的骨代谢指标，延缓或阻碍关节退变，改善关节功能。

补肾壮骨汤联合依托考昔治疗老年KOA，能够显著缓解临床症状、改善关节功能，其机制可能与调节骨代谢指标有关，可下调CTX-Ⅱ、MMP-3、COMP和RANKL等。但本研究病例有限、观察时间较短且研究指标不多，组方药物的具体作用机制还有待进一步大样本研究证实。