小柴胡汤合旋覆花汤联合小剂量甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进临床研究

雷 佳，邓秀敏，刘世巍，刘梦瑶

中国中医科学院望京医院(北京100102)

主题词 甲状腺疾病/中西医结合疗法 小柴胡汤 @旋覆花汤

甲状腺功能亢进是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而导致的一系列以代谢亢进为主要表现的疾病，近年来随着人们生活水平的提高以及饮食结构的变化，本病发病率明显升高[1]。甲亢患病率在欧洲为0.8%，美国为1.3%，男女比例约为1:4-6，甲状腺功能亢进随年龄增长，女性更高[2]。目前认为，甲亢的病因80%源于Graves病，而Graves病的主要特征即就是血清中存在针对甲状腺细胞TSH受体的特异性自身抗体，即TRAb，TRAb的两种亚型中，TSAb(促甲状腺激素受体刺激性抗体)的滴度情况与甲亢的发生发展密切相关。目前，甲亢的治疗西医主要以抗甲状腺药物(ATD)为主，此类药物治疗周期漫长，易反复，且容易造成一系列不良反应。这正是中药的优势所在，笔者采用经方小柴胡汤合旋覆花汤联合小剂量甲巯咪唑治疗甲亢数10例，疗效较好。本研究拟以本科门诊的60例甲亢患者为研究对象，依据随机、对照原则，分为观察组与对照组，对比两组的临床疗效、不良反应发生率、随访6个月后病情反跳率。

资料与方法

1 一般资料 纳入2016年9月至2017年12月中国中医科学院望京医院内分泌科门诊确诊为甲状腺功能亢进患者60例，均以甲状腺肿大，烦躁，易怒，多汗，心率快，消瘦易饥等为主要临床表现，依据随机数字表分为观察组30例，对照组30例。观察组：男性6例，女24例；年龄18～57岁，平均(36.9110.74)岁；病程平均(10.463.21)个月。对照组：男性7例，女23例；年龄22～60岁，平均(37.4510.99)岁；病程平均(9.083.12)个月。两组患者一般资料结果统计显示不具有统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：符合《中国甲状腺疾病诊断指南》[3]中甲状腺功能亢进西医诊断标准，且中医辨证符合《实用中医内科学》[4]、《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]中肝郁火旺、痰瘀互结型者；年龄18～65岁的成年患者；无其他严重内科疾病如心脑血管疾病、肝炎、结核病、糖尿病、肾病等；签署知情同意书者。

排除标准：甲亢危象；有明显压迫症状需手术治疗者；合并严重的心、肝、肾功能不全以及造血功能障碍等其他原发性疾病；长期服用对甲状腺功能有影响的西药不能停药者；妊娠、哺乳期妇女；未按规定服药，无法判断疗效；患有精神疾病者。

2 治疗方法 两组患者均按照《中国甲状腺疾病诊治指南》[3]要求予以低碘、高热饮食、高维生素等基础治疗。观察组：在基础治疗的同时给予小柴胡汤合旋覆花汤联合小剂量甲巯咪唑(国药准字J20171078)。方中包括旋覆花、醋柴胡、夏枯草、浙贝各10 g，炒白芍、赤芍各15 g，黄芩6 g，法半夏9 g。若肝火上炎，目赤肿痛者，加青葙子，密蒙花；心烦、不寐者，佐以莲子心，淡豆豉；若颈部胀痛不适者，加三棱、莪术；若失眠不寐者，加炒酸枣仁、百合，每剂中药水煎服，取汁200 ml，分早晚两次温服，1剂/d。另予甲巯咪唑10 mg/次，1 次/d，在甲状腺功能指标正常后甲巯咪唑用量调整为2.5～5 mg/d 维持。对照组：在基础治疗的同时给予甲巯咪唑，初始剂量10 mg/次，3次/d。平均4周复查甲功五项、TSAb，治疗过程中甲巯咪唑用量根据患者病情可适当调节剂量(15～40 mg/d)，最大量不超过 60 mg/d。4周为1个疗程，两组患者均服药3个疗程。随访6个月。

3 疗效评价标准 甲状腺激素水平，采用化学发光免疫法测定 FT3、FT4、TSH；甲状腺自身抗体水平 采用放射免疫分析试剂盒测定促甲状腺激素受体刺激性抗体(TSAb)；安全性指标治疗前后测定患者肝功、血常规、心电图；随访6个月内两组患者甲功的反跳情况。临床控制：症状消失，脉搏、心率恢复正常，甲状腺无震颤及血管杂音，甲状腺激素水平恢复正常。显效：症状基本消失，脉搏、心率明显降低，甲状腺无震颤及血管杂音，甲状腺激素水平趋于正常。有效：症状有所缓解，脉搏、心率有所减慢，甲状腺缩小，甲状腺震颤及血管杂音有所改善，甲状腺激素水平下降明显。无效: 与治疗前比较无变化或有所加重[5]。总有效率=临床控制率+显效率+有效率。

结 果

1 两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组临床控制患者11例(37%)、显效患者12例(40%)、有效患者3例(10%)，总有效率87%。对照组临床控制患者6例(20%)、显效患者10例(33.3%)、有效患者3例(10%)，总有效率63.3%。两组患者总有效率比较差异具有统计学意义(P<0.05)。

2 两组患者TSAb、FT3、FT4、TSH 变化比较 治疗前两组患者TSAb、FT3、FT4、TSH 指标不具有统计学差异(P>0.05)。治疗后两组患者TSAb、FT3、FT4均明显下降，TSH值显著高于治疗前，且P<0.05具有统计学意义。治疗后，观察组与对照组TSAb抗体滴度相比，观察组明显低于对照组，且P<0.05；但在甲功方面两组患者疗后数据相比不具有统计学意义(P>0.05)，可能与样本量过小或统计误差有关，暂且不能认为观察组治疗效果不如对照组。见表1。

表1 两组患者TSAb、FT3、FT4、TSH 变化

3 两组患者TSAb值下降程度比较 对两组患者治疗前后TSAb差值采用两样本t检验，发现观察组TSAb下降均值10.84IU/L，对照组TSAb下降均值5.48IU/L，观察组对改善甲亢患者抗体滴度方面优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

4 两组患者治疗过程中肝损害发生率 在整个治疗周期中，两组均未出现脱落患者。我们发现观察组肝功能不全患者0例(0%)，对照组肝功能不全6例(20%)，观察组肝损害率明显小于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

5 两组患者治疗过程中粒细胞减少发生率 观察组在治疗过程中，发现粒细胞减少1例(3%)；对照组在治疗过程中，发现粒细胞减少5例(16.7%)。观察组粒细胞减少发生率小于对照组，可能由于样本含量过少，差异不具有统计学意义(P>0.05)。

6 两组患者随访6个月后病情反跳率 观察组随访6个月病情反跳2例(6%)，对照组随访6个月因减药出现病情反跳8例(26.7%)，观察组反跳率小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

祖国医学认为，甲亢隶属“瘿病”范畴，“喜瘿有核瘰瘰耳”是古人早期对瘿病特征的认识。少阳初升之阳，其气畏郁，小柴胡汤开郁结以治郁证首当其冲[6]。小柴胡汤合旋覆花汤，二方合用，加减化裁，一则为增强疏达肝气之功，使肝木条达，则六腑之气通达无阻；二则为增益化瘀散结之效，使气滞、痰凝、瘀血消而散之。方中醋柴胡，苦，微寒，主“酸入肝”，选用药味偏酸之醋柴胡可以增加其升散之性，增强其疏肝作用[7]。黄芩，其味苦，主降少阳之相火，具有清泻肝火之功。柴胡、黄芩二药合用，清中有散，少阳经受邪并累及肝经,内寓少阳相火郁而化热,《素问·至真要大论》曰: “火淫于内，以苦发之”，黄芩、柴胡二者同为苦味，可发肝胆内郁之少阳相火[8]。旋覆花辛苦温，归肝经， 《神农本草经》[9]中关于旋覆花有记载：“主结气，胁下满，惊悸，除水，去五脏间寒热，补中下气”,此为走散之药，善行胁肋之气，其味咸，又兼备软坚散结之功，重用旋覆花10 g，意在通行胸胁瘀滞结气。白芍，性平，具有养血柔肝，平抑肝阳之功。赤芍味苦，长于清热凉血，散瘀止痛。“芍药主邪气腹痛，除血痹，破坚积，止痛，益气”，二芍共用，寓散于补，一散一敛，调和肝经之气血。半夏味辛，性温，善消痞散结；夏枯草辛、苦、寒，归肝胆二经，长于清肝泻火，散结消肿，明目；浙贝母味苦，性寒，取其清热化痰，解毒散结之功。半夏、夏枯草、浙贝三药合用，共助旋覆花消瘿散结之功。全方诸药相配，以疏肝行气，散结消瘿为主，养血柔肝为辅。停药后甲功反弹甚至导致药物性甲减等诸多问题。临床研究发现中药可调节机体免疫，影响淋巴细胞蛋白质表达谱的变化[10]。刘晓斌等[11]指出小柴胡汤能升高LL-2水平，降低IL-6水平，减轻肝损伤，调节机体免疫功能。柴胡皂苷d、黄芩苷为柴胡、黄芩的主要活性成分，两者均对CCL4诱导活化后的HSC的分泌功能、TLR4和NF-κBp65基因及蛋白的表达，从而抗肝纤维化[12]。现在药理研究表明旋覆花的主要特征性化学成分是倍半萜类，具有抗炎症、抗氧化、抗肝损伤等一系列的功效[13]，张建军等[14]在对赤白二芍的现代临床应用评述中提出，白芍总苷可通过调节中枢单胺类类神经递质发挥抗抑郁作用，与白芍疏肝解郁，平抑肝阳相符；赤芍水提物可调节不同蛋白点，降低内毒素，从而达到解热、镇痛、抗炎的作用，与赤芍清热凉血、化瘀止痛的疗效相符。柴胡、白芍、夏枯草、浙贝等药组成的中药复方能降低甲状腺自身抗体及相关细胞因子水平，减轻其甲状腺超微病理损伤，减缓甲状腺细胞凋亡[15]。