脑心通联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病疗效及对血清TGF-β、MMP-9、TNF-α影响的研究*

马 旭，朱桂珍，朱 清，邵凤民

郑州大学人民医院(河南省人民医院)肾内科(郑州 450000)

主题词 糖尿病肾病/中西医结合疗法 @脑心通 厄贝沙坦

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)常见糖尿病微血管并发症[1]。有学者预测到2030年全球糖尿病患者可能突破3.6亿，而这些糖尿病患者中，糖尿病肾病患者所占比例可能就占到了27%，这意味着届时全球将有超过1亿糖尿病肾病患者[2]。而我国糖尿病肾病发病率也处于较高水平，21世纪初对我国30余省市自治区的近2万名糖尿病患者进行研究结果显示，我国糖尿病肾病患病比例超过30%[3]。糖尿病肾病与血糖血脂代谢异常、微循环障碍、细胞因子分泌失调等有关[4]。为延缓糖尿病肾病疾病进展、避免致残致死事件发生，需对糖尿病肾病进行及时有效的干预治疗，已有基础研究及临床实践证实，ACEI及ARB类药物能改善糖尿病肾病患者远期预后，减少蛋白尿，保护肾功能[5-6]，但尽管如此，其疗效仍有所局限。研究发现，微循环障碍是引起糖尿病并发症的重要病理生理基础[7]，因此，改善微循环对于预防、延缓及治疗糖尿病肾病意义重大。脑心通胶囊具有改善循环作用，临床上被广泛用于循环障碍性疾病，疗效显著，安全性高。本文采用脑心通联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病，取得较好效果。

资料与方法

1 一般资料 选取我院肾内科2015年4月至2017年4月收治糖尿病肾病患者100例。采用随机数字表法分为两组，每组50例。对照组：男性28例，女性22例；年龄31～68岁，平均年龄(41.35±4.78)岁；病程1.1～10年，平均(3.34±0.65)年；学历大学及以上学历14例，高中20例，初中8例，小学6例，文盲2例。观察组：男性30例，女性20例；年龄30～71岁，平均年龄(40.85±5.02)岁；病程1～11年，平均(3.42±0.63)年；学历大学及以上学历13例，高中22例，初中7例，小学7例，文盲1例。两组一般资料无统计学差异(P>0.05)。本试验已获本院伦理委员会批准，患者及家属掌握方案，并签署同意书。

纳入标准：符合WHO(1990年)及ADA(1997年)制定的糖尿病诊断标准；年龄30～75 岁；6.5%200 μg/min(或300 mg/24 h，或 300 mg/g)；30 mg/gCr<尿微量白蛋白≤300 mg/gCr。排除标准:其他非糖尿病所致肾脏损害；研究对象为V期糖尿病肾病患者；不符合上述临床诊断标准者肾小球滤过率(GFR)<15 ml/min；合并严重心、脑、肝等脏器功能不全及造血系统障碍者；做过相关治疗或参加其他药物临床试验而影响观测结果者；有智力、认知、精神障碍患者；资料不全、不按规定用药者；对本品过敏者；妊娠或哺乳期者。

2 治疗方法 对照组：在常规用药基础上服用厄贝沙坦 (国药准字 J20030113)口服，起始剂量为75 mg/d，1次/d，根据患者血压及肾功能等结果调整用量，可增至150 mg/d，1次/d，用药期间监测肾功能及可能出现的不良反应，若出现低血压、血管神经水肿等立即停药。观察组：在对照组基础上联用脑心通胶囊(国药准字：Z20025001)口服， 1.2 g/次，3 次/d；两组均连续用药8周。

3 疗效评价标准 分别于治疗前后检测两组患者24 h尿蛋白定量、尿β2-微球蛋白、血清肌酐、胱抑素C、尿素氮等水平。分别于治疗前后检测患者血流变指标，指标包括纤维蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数、血沉。评价两组患者用药安全性，主要记录两组不良反应发生情况。分别于治疗前后采取患者血清，采用ELISA法检测两组患者治疗前后转化生长因子-β(TGF-β)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达。

结 果

1 两组患者治疗前后蛋白尿指标比较 治疗前两组临床疗效各指标均无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组蛋白尿各指标均较前显著改善(P<0.05)，观察组在治疗后蛋白尿各项指标均较对照组显著改善(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后蛋白尿指标比较

2 两组患者治疗前后肾功能指标比较 治疗前，两组肾功能各指标均无统计学差异(P>0.05)。治疗后观察组肾功能各项指标均较对照组显著改善(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后肾功能指标比较

3 两组患者治疗前后血流变学各项指标比较 治疗前，两组患者血流变学指标均无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组患者血流变学各指标均较前显著改善(P<0.05)，观察组在治疗后血流变学各项指标均较对照组显著改善(P<0.05)。见表3。

4 两组患者治疗后安全性评价 观察组在治疗期间出现2例不良反应，表现为恶心反胃、食欲减退，未终止服药，将服药时间改为饭后服用后上述症状逐渐好转。对照组在治疗期间，发生1例不良反应，表现为胃脘不适，加用奥美拉唑胶囊口服1周后症状缓解。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组患者治疗前后血流变学各项指标比较

5 两组患者治疗前后TGF-β、MMP-9、TNF-α水平比较 治疗前两组TGF-β、MMP-9、TNF-α水平无统计学差异(P>0.05)。治疗后两组TGF-β、MMP-9、TNF-α水平均较前显著改善(P<0.05)，观察组在治疗后TGF-β、MMP-9、TNF-α水平均较对照组显著改善(P<0.05)。见表4。

表4 两组TGF-β、MMP-9、TNF-α水平比较

讨 论

随着我国经济社会的发展及健康卫生水平的提高，我国人均寿命显著长于过去，且生活习惯也发生了重大改变，营养过剩、高脂高糖份饮食、缺少运动锻炼及熬夜等诸多因素，均导致我国糖尿病的发病率逐年上升，糖尿病肾病发病率也水涨船高[8-9]。糖尿病肾病是一种原因尚未明确的可累及全肾的糖尿病并发症，糖尿病肾病患者的肾小球、肾小管、肾间质及肾血管等均可受累，临床上以持续性蛋白尿、水肿、高血压和(或)肾小球滤过率进行性下降为主要特征，随着糖尿病肾病病情的进展最终可发展为肾衰竭及终末期肾病，严重者可致死致残[10-11]。

糖尿病肾病发生及发展涉及机体生物代谢的分子层面，发病机制极其复杂，大多数研究结果[12]发现糖尿病肾病的发病与血糖血脂代谢异常、微循环障碍、细胞因子作用、炎性反应等有关，也有观点认为遗传因素参与了糖尿病肾病的发病过程[13]。目前，血液动力学通路(其中主要包括RAAS系统和尿紧张素等)、纤维化和炎症因子、多种激酶通路以及氧化应激介质 NADPH 氧化酶等是被广泛认可为引起糖尿病肾病的主要发病机制[14]。持续高糖状态会引起肾小球基底膜或内膜细胞下出现糖蛋白沉积(AGEs)，久而久之导致内皮细胞受损、细胞增生及基底膜增厚[15]。肾血流动力学的改变也会造成对糖尿病肾病的重大影响，而肾血流动力学改变以血液高凝状态、血液流速减慢及微血栓形成为主要表现。有学者认为，RAAS系统导致的血流动力学改变与糖尿病肾病发病机制中的代谢异常密切相关[16]，而长期血糖升高会激活机体RAAS系统，减慢肾脏血流速度，导致肾小球滤过受损及毛细血管内高压，随着病程进展发展为糖尿病肾病。糖尿病肾病肾组织损伤的基础病理是微血管病变，微血管病变与高血糖毒性作用、体内氧化应激反应过度表达、各种细胞因子作用、RAAS系统及炎症反应均有关联[17]。细胞因子的作用在糖尿病肾病发病发展过程中也扮演重要角色，TGF-β调节多靶基因表达及胚胎生长发育、细胞分化、增殖及凋亡，在糖尿病肾病的发病机制中发挥重要作用。TGF-β抑制大多数肾细胞增殖与分化，并通过调控细胞周期转化抑制细胞增殖诱导细胞肥大[18]。TGF-β还可以增加肾细胞及成纤维细胞外基质蛋白分子合成，细胞外基质不断积聚，最终引起肾小球硬化发生。炎症反应与糖尿病肾病关系密切，二者互相影响。TNF-α是重要的炎性反应分子，在多种肾细胞中均有所表达。TNF-α过度释放会促进巨噬细胞浸润，导致肾小球基底膜增厚，加速肾小球硬化,此外，TNF-α还会对血管内皮舒张，引起肾小球血管收缩，从而导致肾血流动力学发生改变，致使肾小球滤过率降低[19]。MMP-9为可降解细胞外基质的酶类物质，Ⅳ型胶原蛋白是肾小球基膜中的主要成分，而MMP-9是降解Ⅳ型胶原蛋白主要酶物质，基础研究发现，MMP-9的mRNA 表达在糖尿病肾病患者外周血单核细胞中明显增高[20]。进一步研究发现，尿蛋白排泄与MMP-9表达呈显著正相关，提示糖尿病肾病患者尿蛋白漏出与MMP-9基因的高表达存在关联。

糖尿病肾病在中医被归于“肾消”、“尿浊”、“关格”范畴，一般认为糖尿病肾病的基本病机是“阴津亏耗、燥热偏盛”，属本虚标实之证[21]。临床实践发现，中医药治疗糖尿病肾病效果较好，且安全性高。现代药理学研究结果证实，我们临床上常用的多味中药如黄芪、丹参、虫草、葛根等均具有护肾功效。有观点认为，瘀阻肾络为本病主要病机[22]，该论述与西医关于微循环障碍是导致糖尿病肾病发病发展的重要原因这一观点相一致，这为活血通脉、改善微循环治疗糖尿病肾病提供理论基础。脑心通胶囊主要由活血逐瘀类药物构成，本方组方的一大特点就是重视虫类药物如地龙、水蛭、全蝎的使用，方中大量运用当归、川芎、赤芍、丹参等活血化瘀药物，同时，还配以大补元气之黄芪取补气行血之意，加强活血作用。而近些年使用脑心通胶囊治疗糖尿病肾病的基础研究及临床试验则屡见报道，获得广泛认可。

本研究显示, 经治疗，两组患者蛋白尿、肾功能各项指标均显著优于治疗前，而观察组患者在减少蛋白尿、肾功能各指标方面显著好于对照组，该结论与魏万林等[23]所作研究结论相符。本次研究还发现，经治疗，观察组患者血流变学各项指标均较对照组显著改善，表面脑心通胶囊对于调节肾血流动力学、改变高凝状态、降低血黏度、改善微循环意义重大。通过对两组患者治疗前后分别进行ELISA检测TGF-β、MMP-9、TNF-α水平，我们发现，治疗后两组患者TGF-β、MMP-9、TNF-α表达水平均较前显著改善。但观察组患者治疗后TGF-β、MMP-9、TNF-α表达显著优于对照组，提示脑心通胶囊能有效调控TGF-β、MMP-9、TNF-α表达以达到抑制细胞外基质积聚、改善局部炎症表达、降解Ⅳ型胶原蛋白，从而延缓糖尿病肾病进展、改善肾功能的目的，潘权[24]研究也发现，脑心通能有效调节糖尿病肾病患者血清MMP-9水平，延缓糖尿病肾病进展，李伟霞等[25]研究发现，脑心通胶囊对糖尿病肾病患者TNF-α具有有效调节作用，本研究结论与其高度一致。两组患者在试验过程中均未见严重不良反应报道，表明脑心通胶囊治疗糖尿病肾病安全性较高。