益气除痰方联合顺铂治疗肺癌疗效及对患者生存质量、Akt/FoxO信号通路的影响

张荣芹， 魏品康

1.上海第六人民医院南院(上海 201400)，2.上海长征医院(上海 200003)

主题词 肺肿瘤/中西医结合疗法 @益气除痰方 疗效比较研究

肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，发病及病死率较高，且呈逐年上升，预后较差，成为目前严重威胁人类健康的疾病[1]。美国有数据显示，在各种癌症中，肺癌死亡率位居首位，与性别差异并不存在一定联系[2]。该病主要分为无特定组织类型的肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌，具有侵袭性生长、早期扩散，且早期缺乏典型症状的不利特点，约超70%的患者确诊时病灶已转移，不宜手术，失去最佳的手术时机[3]。而非手术疗法则成为了其主要治疗方式，如放化疗，免疫、内分泌疗法，常用的如顺铂化疗方案，但毒副反应多，对于较多患者普遍难以接受[4]。所以寻找新的有效治疗方法是亟待解决的问题。有研究表明中医药在治疗肺癌方面有独特效果[5]。祖国中医学认为肺癌病位在肺，且和脾肾关系密切；本虚标实，肺脾虚为主，痰瘀为标，久病及肾。Akt激酶是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞信号转导，涉及肿瘤发生、转移过程调控。有学者认为，Akt基因异常激活发生在肿瘤期，是肿瘤预后的指标之一，对化疗耐药也存在影响[6]。目前，多数学者认识到Akt/FoxO信号通路在细胞生长发育中起重要作用,与肿瘤细胞的发生发展转移过程息息相关[7-8]。在Akt/FoxO信号传导中，无论哪一个出现异常，均可导致该信号通路紊乱，发生肿瘤。有研究显示，大部分肺癌患者普遍存在Akt/FoxO信号的异常[9]。因此探讨该信号通路成为肺癌预防和治疗的难点。有研究显示自拟益气除痰方联合化疗可抑制肺癌生长、提高生存质量、延长生存期[10]。但其具体通路研究较少。本研究旨在探讨自拟益气除痰方联合顺铂对肺癌患者的作用，并分析其对Akt/FoxO信号通路的影响，为临床提供一定参考价值。

资料与方法

1 一般资料 选择我院2015年1月至2017年6月住院部收治的100例肺癌患者进行回顾性分析，按照治疗方式不同分为对照组与观察组。对照组：50例，年龄平均(36.38±5.34)岁，病程平均(1.78± 0.51)年，卡氏评分平均(68.54±6.29)分，肺鳞癌23例，肺腺癌14例，小细胞肺癌13例；TNM分期中ⅢA期8例，ⅢB期20例，Ⅳ期22例；大学及以上学历9例，高中18例，初中13例，小学8例，文盲2例。观察组：50例，平均年龄(38.12±5.29)岁，平均病程(1.82±0.43)年，卡氏评分平均(67.93±6.53)分；肺鳞癌22例，肺腺癌16例，小细胞肺癌12例；TNM分期中ⅢA期9例，ⅢB期17例，Ⅳ期24例；大学及以上学历10例，高中17例，初中12例，小学7例，文盲4例。两组一般资料无统计学差异(P>0.05)。

纳入标准：根据《原发性肺癌诊疗规范》[11]标准诊断，所有患者并经 X 胸片、CT及病理确诊；非妊娠期或者哺乳期；预计生存期6个月以上；首次治疗；合并手术治疗相关禁忌证；内分泌及凝血功能正常；资料完整；神志清楚，具有良好依从性。排除标准：心肝肾等重要脏器功能不全，且有全身系统性疾病者；大量心包或胸腔积液者；过敏体质者；妊娠期或哺乳期妇女；近期有大手术史或外伤史；其他恶性肿瘤者；近期使用其他抗肿瘤药物；严重精神疾病者；未能严格遵医嘱者；参加其他试验而影响结果者。

2 治疗方法 患者完善相关检查，如血、尿常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、心电图、传染病等。医生需和患者及其家属进行沟通，告知使用顺铂的相关过程、并发症及应对措施，并进行心理疏导，缓解紧张心理。患者及家属均签署知情同意书。第1天，对照组予顺铂注射液(国药准字：H20150226)75 mg/m2,2 h静滴。21 d为1个化疗周期，治疗3个周期。观察组在对照组基础上联用自拟益气除痰方：党参、葶苈子、茯苓、法半夏、泽泻各20 g，生姜、大枣各15 g，炒白术30 g，薏苡仁40 g，炙甘草6 g，若患者体形肥胖、胸闷、痰多、容易困倦、身重、舌体胖大、舌苔白腻，为气虚痰湿型，拟加用茯苓30 g，半夏15 g，白术、栝蒌各20 g，陈皮10 g，黄芪25 g，炙甘草6 g。若患者手足心热、心中烦热、思冷饮，为阴虚内热型，拟加金银花、野菊花、麦冬、蒲公英各25 g，沙参30 g，蛇舌草、天花粉各20 g，甘草8 g，半枝莲 35 g。若患者乏力、气短、自汗，口干舌燥，五心烦热，大便秘结，舌红暗，舌边有齿痕，苔白少津，脉细弱，为气阴两虚型，拟加白术、桑葚子、生黄芪、淮山药、党参、五味子各20 g，麦冬25 g，太子参35 g，茯苓30 g。若患者抑郁、疲惫、乏力、唇舌青紫、皮肤暗黄或瘀斑，为气滞血瘀型，拟加延胡索、生桃仁、香附各20 g，蜈蚣4条，川芎、莪术各10 g，牡丹皮、姜黄各20 g，枳壳、柴胡各15 g，全蝎6g(由本医院制剂室提供，批号：20140102)，200 ml/次，2次/d。两组患者均连续治疗3个周期。该方为基础方，其他随脉证加减。

3 疗效评价标准 临床症状参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》[12]分级计分法。0分：无症状，1分：轻度症状，2分：中度症状，3分：重度症状 。疗效指数减少超过70%为显效；疗效指数减少超过30%为有效；疗效指数减少低于30%为无效。肿瘤客观疗效：参考实体瘤RECIST标准[11]：完全(CR)及部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，总有效率(RR)为CR加上PR；控制率(DCR)为CR加上PR加上SD。生存质量参考Spitzer指数：包括健康、劳动能力、日常生活、精神状况及亲人照顾5个方面，共计0～10分，分数越高，表明生存质量越好。血清检测：清晨空腹采集6 ml血液，并离心处理，取血清置于-20℃保存待测，测前于5℃及4000 r/min进行离心5 min，取上清测定，ELISA法检测患者Akt、Fox4表达。

4 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件处理，计量资料采用均数±标准差表示，组间用t检验，计数资料用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者临床症状疗效比较 观察组临床症状改善总有效率88%，显著高于对照组总有效率64%(P<0.05)，见表1。

2 两组患者肿瘤客观疗效比较 观察组CR、PR、SD、PD、RR、DCR均显著高于对照组各项值(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者肿瘤客观疗效比较[例(%)]

3 两组血清Akt、Fox4水平比较 治疗前，两组血清Akt、FoxO4水平均无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组Akt水平均较前显著降低(P<0.05),且观察组显著降低于对照组(P<0.05)，两组Fox4水平均较前显著提高(P<0.05),且观察组显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组血清Akt、FoxO4水平比较

4 两组患者生存质量比较 治疗前两组患者生存质量各指数无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组患者生存质量各指数均显著高于治疗前(P<0.05)，两组比较，观察组生存质量各指数显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者生存质量比较(分)

讨 论

肿瘤的发生及发展是多因素、多步骤的过程。其中包括失活抑癌基因，激活致癌基因，生成肿瘤血管的过程[13]。近年来，实体肿瘤、血液恶性疾病发展成为威胁人类健康的杀手。特别是肺癌的恶性程度较高，且根治性手术切除率较低，随着人们生活及饮食习惯的改变，环境的污染，该病发病率呈现上升趋势，已成为全球肿瘤死亡的首要原因[14]。手术治疗是治疗肺癌的首选方法，但由于肺癌患者在早期阶段往往没有明显的特异性表现，以及简便可靠的诊断方法的缺失，促使肺癌在被确诊时已处于疾病晚期，主要治疗有化学药物、放射治疗、生物制剂靶向治疗，有一定疗效，但耐受性差、不良反应大、易复发。因此，积极探索肺癌发展机制，找到一种能够早期诊断、减少复发，提高患者生活质量，延长患者生存期、优于目前标准的放化疗治疗模式，具有现实意义。

研究认为AKT激酶在很多肿瘤细胞中超活化，AKT激酶增强，抑制细胞凋亡，表明AKT激酶扩增与肿瘤细胞AKT活性密切相关[15]。研究发现AKT激酶活化加快癌症的发生发展，还会阻碍放化疗的治疗作用，是癌症预后不良重要参考指标[16]。由此推测，AKT激酶是治疗癌症的有效靶点，使用AKT激酶抑制剂将减少凋亡阈值，优先杀死癌细胞。FOXO4是一种肿瘤 抑制因子，属于FOXO 转录因子家族成员，研究发现 FOXO4能够下调HIF1α蛋白表达，抑制肿瘤血管生成和细胞增殖[17]。有学者发现，在肺癌细胞中FOXO4水平较正常下调，下调靶基因FOXO4水平，可以有效介导癌细胞增殖、凋亡[18]。有学者发现在双氧水刺激下，通过FOXO4抑制促血管生成细胞的凋亡，且FOXO4与细胞分化、浸润、淋巴结转移等显著相关，明显影响术后生存率[19-20]。顺铂是属于一种细胞周期非特异性药物，具有抗癌广泛、抗肿瘤作用强的作用优势，它是以脱氧核糖核苷酸(DNA)为靶点，可以干扰肿瘤细胞DNA复制合成，对细胞膜结构具有一定程度的破坏作用，这就可抑制癌细胞复制。中医观点认为，肺癌属于“肺积”、“息贲”、“咳嗽”、“咯血”等，《内经》云: “壮人无积，虚人则有之”，《医宗必读》指出：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”，中医学认为肺癌主要为正气亏虚，脏腑功能虚损，气血阴阳失调，血瘀、痰瘀互结。肺为娇脏，邪毒蕴肺，耗伤、灼伤肺气、肺阴。肺主皮毛, 邪毒内蕴,泛溢肌肤则见皮疹色红, 皮肤瘙痒；肺与大肠相表里, 邪毒下迫于肠, 邪热上扰于心, 则见口腔溃疡等。中医症候变化也发现气虚向气阴两虚,气阴两虚向阴虚转化的趋势。在不同阶段，表现虚、实、虚实夹杂。

自拟益气除痰对肺癌有较好的治疗作用，可改善体质，提高生存质量。中医学认为薏苡仁具有健脾补肺、清热利湿的功效。临床常用于肺癌、宫颈癌、胰腺癌等治疗。现代药理学研究认为薏苡仁可抑制艾氏腹水瘤、消化道肿瘤等肿瘤，增强机体免疫。党参可补中益气、健脾益肺。现代药理学认为党参可增强免疫力、降压、增强造血功能等作用。茯苓可利水渗湿、健脾、宁心，可用于痰饮眩悸、便溏泄泻、惊悸失眠。大枣可补脾和胃、益气生津。常用于治疗胃虚食少、气血津液不足。现代药理学认为大枣具有抗肿瘤、抗Ⅰ型变态反应的作用[21]。全方共奏补气健脾、化痰散结之功，扶正驱邪兼顾，具有驱邪不伤正，扶正不留邪的意义。李柳宁等[22]研究发现中医药结合化疗是Ⅲ、Ⅳ期肺癌的最佳方法之一。刘迎丽等[23]研究认为中医辨证结合西药化疗对晚期肺癌疗效较好，安全有效，可有效缓解疼痛，延长生存期，提高生活质量。

本研究结果显示，观察组临床症状改善总有效率88%显著高于对照组64%；观察组RR42%、DCR80%均显著高于对照组32%、DCR68%，观察组生存质量各指数显著高于对照组，表明自拟益气除痰方联合顺铂治疗肺癌较单纯应用顺铂有更好疗效，提高患者生活质量；治疗后，两组Akt水平均较前显著降低,且观察组显著低于对照组，两组Fox4水平均较前显著提高,且观察组显著高于对照组，表明AKT信号在肺癌细胞异常活化，FOXO4的高表达可促进细胞凋亡，增强细胞生存能力。本次研究的实际意义在于认识到自拟益气除痰方联合顺铂对肺癌有一定的临床治疗作用，其作用机理之一可能是通过调控Akt/FoxO信号通路的活化来完成治疗效果，具有可靠的指导意义。本研究不仅加强了临床工作者对肺癌的认识，了解其发病情况及其危害，为医务人员鉴别该病提供了良好的可行性依据，也为治疗提供了更为广阔的空间和方法。虽然本次研究获得了一定程度的成果，但研究的样本数相对较少，虽然本次结果显示出部分差异，但如果能够扩大样本数量，更深入的对比研究，更有说服力。

综上所述，自拟益气除痰方联合顺铂治疗肺癌患者的临床疗效显著，能有效提高患者生存质量，且安全性好，可能是通过调控Akt/FoxO信号通路发挥抗肺癌作用。