医疗器械配方类产品技术审评规范探讨

张龚敏 李风梅 林卓立 蔡丹丹 赖锦坝 广东省食品药品监督管理局审评认证中心 （广东 广州 510080）

内容提要： 根据《医疗器械注册管理办法》及《中华人民共和国药典》（2015年版），基于现行有效的国家标准、行业标准的要求，结合注册技术审评的要求对第二类医疗器械配方类产品的类别管理、质量管理体系核查、使用说明书、生物相容性评价、技术要求、临床评价等方面进行探讨分析。

本文所述医疗器械配方类产品（以下简称：配方类产品）是指由功能性（活性）成分、溶剂、表面活性剂、防腐剂、药用辅料、无机填料等按一定要求组合并实现特定医疗目的的医疗器械总称，不包含三类医疗器械（如涂布于宫颈外口后穹窿，阻碍精子前进用于女性避孕的壳聚糖凝胶）、药械组合类产品及药品。配方类产品种类众多，适应症多样，如医用导电膏、医用超声耦合剂、医用射线防护喷剂。该类产品从剂型上看在医疗器械中属较接近于药品的品种，审评思路与医疗器械包类产品类似，审评过程较为繁琐，本文主要就注册技术审评中发现的主要问题进行探讨分析。

1.类别管理

中是否有药物成分、中药材（或天然植物）及其提取物等，说明这些成分是否发挥药理学、免疫学或者代谢作用并提供证明资料，明确是否有组分能够全部或部分被人体吸收并提供证明资料，不得使用“等”字等不确定描述。综述资料原材料信息中补充完整原材料相关信息，如效用、含量、级别、基本特性、安全性评估资料、供应商、注册证编号（如有）、采购合同、采购标准、质量保证协议等并在注册证及附件中明确产品不含有发挥药理作用的化学成分或药物。对于在新版《医疗器械分类目录》[1]中未载明的无法判定产品类别的产品及分类依据不充分的情况，建议在注册过程中通知申报企业启动分类界定申请相关工作，待取得分类结果通知后与补充资料整体审评综合评价产品的安全有效性。

配方类产品由于组成成分复杂，部分医疗器械企业由于对医疗器械相关法规不熟悉，为了提高产品有效性在产品中添加一些发挥药理学作用的组分或其他可能影响产品分类或安全性的组分。因此，建议注册审评过程中，重点关注申报产品的分类问题。申报企业需在注册申报资料（申请表、综述资料及说明书等）中明确产品全部结构组成并明确产品

2.质量管理体系核查

质量管理体系核查作为注册技术审评的重要环节，为生产企业持续稳定生产出安全有效的产品提供了重要保障。该类产品一般由以下工艺组成：物料采购、进货检验、合格入库、领料、称量、配液、搅拌、灌装、封装、包装、灭菌、检验、出库。一般有三种供应状态：普通状态、微生物限度要求、无菌。对微生物限度有要求的新开办企业经常忽略生产环境控制的重要性。注册核查发现现场未配备相应洁净度要求的洁净厂房，这种情况需要求企业至少应按照30万级厂房要求设计建造、管理并配备万级条件的微生物检测室，完成生产设备、生产工艺、洁净车间等相关验证、确认工作，保证生产环境、生产工艺、检验能力等与申报产品相适应后再予申报注册。

无菌提供的配方类（含溶剂水）产品一般不适宜用环氧乙烷灭菌，注册审评时应关注环氧乙烷（EO）、2-氯乙醇（ECH）的检验结果。一般应在产品放行后，尽快检测（一般不超过5d）。若有环氧乙烷（EO）、2-氯乙醇（ECH）项目检测不合格，修复时无菌和环氧乙烷（EO）、2-氯乙醇（ECH）必须同时检测并建议全性能检验。注册核查时应重点关注产品灭菌确认与控制的相关信息并重点核查首次送检不合格的原因分析及纠正预防措施。另外，该类产品的组成成分中水的种类众多，注册申请人提供的信息往往模糊不清或概念混淆，纯水、纯化水、饮用水、注射用水、灭菌用注射用水不明确或仅明确为水。如现场核查发现某企业水质检测标准为GB5749-2006《生活饮用水卫生标准》，但在申报注册过程中描述为纯化水。这就需要在技术审评过程中要求企业明确具体水质符合的标准并在注册核查中核实制备、使用、存贮、监测管理的体系文件（包含标准、检验规程及相关记录等）。注射用水（灭菌注射用水）如用量较少时可以不自行制备，使用纯化水的应具有与生产规模相适应的制水设备。

3.使用说明书

该类产品说明书常见问题如下：①产品性能与产品技术要求、注册检验报告内容不一致（如杀灭微生物作用时间、杀灭对数值）；②增加产品技术要求未载明的性能指标要求（如消毒功能、抑菌率等）；③与《医疗器械说明书和标签管理规定》规范描述不一致或适宜内容有缺省如缺少使用期限；④使用期限与研究资料有效期验证结果不一致，如企业声明产品储存条件为常温，但有效期推算未考虑阿列纽斯计算公式中TRT常温30˚C的情况《中华人民共和国药典》（2015年版）常温系指10～30˚C）或有效期验证试验未设立多个检测时间点或试验批次不具代表性；⑤所用标记和提供信息的符号不符合现行通用要求YY/T 0466.1-2016说明不一致（见图1变化情况）。

图1.所用标记和提供信息的符号不符合现行通用要求示例

医疗器械说明书应符合相关的法规、部门规章、规范性文件、国家标准、行业标准及相关产品标准的要求。注册技术审评可具体参考以下文件内容：《医疗器械说明书和标签管理规定》及相关产品标准（如YY0299医用超声耦合剂）对说明书标识、运输、贮存的要求，“产品注册技术审查指导原则”对说明书的要求，《广东省医疗器械说明书和标签编写规范》《医疗器械临床评价技术指导原则》对比产品说明书，如注意事项、禁忌证等。

4.生物相容性评价

该类产品一般情况下需提供有资质的第三方检验机构出具的生物学试验相关数据。按照GB/T 16886.1[2]要求进行，产品接触时间是该产品与人体的最大累积作用时间。根据产品与人体接触部位、接触方式及接触时间等一般需评价以下项目：细胞毒性、致敏性、刺激性或皮内反应并根据产品特殊使用形式增加亚急性/亚慢性毒性、遗传毒性等项目。建议按照GB/T16886.12《医疗器械生物学评价 第12部分：样品制备与参照材料》[3]（2018年7月1日实施）的规定选择试验液制备方法，确定浸提介质、比例、温度和时间或依据常用操作并在论证的基础上提供一个标准化的方法，在多数情况下产品应使用适宜的加严条件。若受试样品不适合用二甲基亚砜等有机溶剂做为浸提介质，可采用其他浸提介质，如遗传毒性可改用细胞培养基等。常用的浸提极性介质如生理盐水、水，非极性介质如植物油，其他介质有二甲基亚砜、含血清培养基。较高风险产品建议使用两种浸提介质进行试验。

5.产品技术要求

产品技术要求主要包括医疗器械成品的性能指标和检验方法[4]。该类产品技术要求一般需考虑包材性能（建议采购药包材）、功能性（活性）成分含量、有效性及稳定性、物理性能（如外观、黏度）及化学性能（如pH范围、重金属）、微生物要求、装量、防腐剂限量标准等方面。产品具体性能要求及检验方法审评可参照《消毒技术规范》、《化妆品卫生规范》、GB/T 25164、GB/T27949、GB/T29954、GB/T27951及《中华人民共和国药典》[5]（2015年版四部）相关要求。产品技术要求附录增加原材料及配方相关信息，原材料包含供应商及配方信息变更按照许可事项变更申请。

6.临床评价

如属于《免于进行临床试验的第二类医疗器械目录》（以下简称《目录》）产品，注册审评重点关注以下差异。一般情况下，差异主要体现在生产工艺（如过滤除菌、生产环境控制及终端灭菌消毒处理）、性能指标（指标要求低于对比产品、无法提供对比产品相关指标要求、明显与对比产品注册证信息部分不一致）、配方种类（如防腐剂可能用到苯甲醇、三氯羟基二苯醚、4-羟基苯甲酸异丁酯、羟基苯甲酸异丁酯其中的一种或几种，技术审评需重点关注防腐剂的含量、级别、限量标准及临床安全应用史）等项目。如提供了对比产品相关信息需补充合法来源和依据并提供差异性对比说明，如证据充分经审评认为差异不影响产品安全有效性可继续按照免临床目录路径进行临床评价。如不属于《目录》产品则需参照《医疗器械临床评价技术指导原则》[6]通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价或进行临床试验。通过同品种评价路径，需重点关注结构组成、生产工艺、制造材料、性能要求、适用范围差异。该类产品申请人提供的相关临床数据经常为非同品种产品或与拟申请的适用范围不一致。临床数据分析评价应按照公认的临床证据水平评价标准，建立数据集，进行统计学分析，形成数据评价并完成报告。建议临床数据的质量评价符合牛津循证医学要求。如开展临床试验，建议尽可能采用前瞻性、随机对照试验并符合《医疗器械临床试验质量管理规范》要求。

7.讨论

该类产品配方多样，生产现场情况复杂多变。建议在注册过程中由主审人就技术审评情况制定现场检查方案，重点核实文中提到的相关问题，由主审人作为检查组成员赴现场检查。但在操作层面上，各省在技术审评和核查组织安排中不尽相同，有统一安排的也有分部门独立开展的。这样从形式上是注册过程中发起的核查，但有时候结果差强人意，现场返回的意见与注册审评关注的问题脱节。申请人也需要不断熟悉医疗器械相关法规和技术审评要求，了解生物相容性试验，努力实现注册人、技术审评机构、注册检验机构三方联动，使配方类产品的注册技术审评更加规范，保证该类产品上市后的安全有效性。