帕金森病的发病机理和治疗药物概述

黄燕娜 林正眉

(华南师范大学生命科学学院 广州 510631)

大脑中含有丰富的神经元，神经元是神经系统结构和功能的基本单位。神经元发生缺失或损伤，神经调节就会失衡，从而引发各种疾病。帕金森病(Parkinson’s disease， PD)就是由于中脑黑质致密部多巴胺能神经元选择性丧失，继而使基底神经节环路中神经递质乙酰胆碱兴奋性和多巴胺抑制性之间的协调作用失去平衡而发生。本文概述PD的发病机理和治疗药物。

1 PD的发病机理

PD于1817年由英国内科医生James Parkinson发现并作详细描述，为纪念这种疾病的发现，就以他的名字命名。PD是一种慢性进行性中枢神经系统退行性疾病，高发于老年群体。PD的起病方式分为散发性和家族性，其中以散发性多见。60岁发病率约为1%，70岁发病率达3%～5%，我国目前大概有170多万人患有这种疾病[1]。随着社会老龄化速度加快和人口平均寿命的延长，PD的发病率将呈现上升的趋势。PD的主要病理学特征是黑质致密带多巴胺能神经元缺失、残存神经元胞质内路易小体的出现及纹状体内神经末梢的退行性变[2]。典型临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态不稳等运动障碍症状[3]，还可能伴有认知功能障碍、情绪障碍以及自主神经功能失调等非运动症状。PD的病因及发病机制十分复杂，至今尚未研究透彻。目前存在多种发病机制学说，包括兴奋性神经毒性学说、线粒体功能障碍学说、免疫炎症学说、氧化应激学说以及自噬抑制学说等。其中兴奋性神经毒性学说认为，兴奋性氨基酸(EAA)的毒性机理可能是通过谷氨酸(Glu)和天门冬氨酸(Asp)的大量积聚或失活从而导致多巴胺神经元的凋亡[4]。线粒体功能障碍学说认为，线粒体功能发生紊乱，触发一系列氧化代谢反应，使细胞功能减少，神经元不能储存能量，最终耗竭而死[3]。免疫炎症学说认为，黑质致密部小胶质细胞的激活，可促进有毒细胞因子和活性氧的释放，导致神经元损伤[5]。氧化应激学说认为，与脑内其他部位相比，黑质致密部暴露于较高水平的氧化应激状态[6]。机体内的氧化作用和抗氧化作用失衡，产生大量活性氧自由基(ROS)，从而触发神经细胞损伤[7]。自噬抑制学说认为，与帕金森病相关的基因SNCA、LRRK2、PINK1/PARKIN、ATP13A2、GBA及VPS35中任一基因发生突变会使自噬功能损伤，导致神经退行性病变[8]。

然而，PD的病因复杂，上述学说中的任一单一学说均不能完全阐述PD的发病机制。研究认为，遗传因素可能是PD发病的内因，环境因素可能是其外因[5]。兴奋性神经毒性、线粒体功能障碍、免疫炎症、氧化应激、自噬抑制等各种致病因素又可能相互影响，共同导致PD的发生。在PD患者中介导线粒体自噬的致病基因PINK1和PARKIN出现障碍，线粒体自噬清除作用被抑制，导致受损线粒体清除障碍，受损线粒体在细胞内堆积，活性氧大量产生造成神经元损伤[8]。同时，大量研究证实，线粒体复合物I(NADH)受到抑制可以影响ATP的合成，使ROS生成增加，ROS又可以导致mtDNA的损伤并触发线粒体损伤与氧化应激之间形成恶性循环[7]。另有研究指出，突触核蛋白基因(SNCA)编码的蛋白可以自身聚集形成淀粉样结构，引起多巴胺能神经元变性，也可以直接或间接激活小胶质细胞，引起一系列免疫炎症反应，损伤多巴胺能神经元[5]。而大量的多巴胺能神经元损伤、凋亡，且无法再生，就会导致纹状体内多巴胺浓度下降，使大脑兴奋和抑制的神经反馈调节失衡，最终引发帕金森病。

2 PD的治疗药物

目前临床上用来治疗PD的药物包括拟多巴胺类药和中枢胆碱受体阻断药。研究已经发现，这两类药物合用可增强疗效。在正常情况下，多巴胺和乙酰胆碱两种神经递质相互对抗，处于动态平衡状态。PD患者由于中脑黑质致密部病变，多巴胺合成减少，脑内多巴胺浓度水平低，使多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，表现为神经系统功能失调。拟多巴胺类药能够提高脑内多巴胺浓度，延缓多巴胺的分解代谢，提高身体对于多巴胺的敏感性，从而改善患者的运动和认知功能障碍等症状。常用的药物包括左旋多巴、多巴胺脱羧酶抑制药、多巴胺受体激动药、单胺氧化酶B抑制剂、儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制药、金刚烷胺[2]等。中枢胆碱受体阻断药则是通过抑制乙酰胆碱，恢复纹状体多巴胺能神经与胆碱能神经之间的平衡，一般以苯海索[2]为代表药物。

2.1 复方左旋多巴(左旋多巴—外周多巴胺脱羧酶抑制剂复方制剂) 左旋多巴是目前治疗PD的一线药物。左旋多巴在脑内通过脱羧酶转化为多巴胺，补充纹状体多巴胺的不足，使纹状体内多巴胺与乙酰胆碱的比例失衡得到改善，从而发挥治疗PD的作用。但长期使用左旋多巴会带来明显的不良反应和药效减退，具体表现为左旋多巴单独给药会降低疗效，同时引起很多外周性和中枢性的副作用，如消化系统和心血管系统功能紊乱、运动障碍以及神经系统异常等。所以通常采用多巴胺脱羧酶抑制剂(如卡比多巴、苄丝肼等)与其合并成复方制剂进行临床治疗，不仅可以增强药效、减少副反应，还能减少用药剂量。复方制剂一般为美多巴、卡左双多巴等。

2.2 多巴胺受体激动药 此类药物也是治疗PD的常用药物，能直接刺激纹状体突触后的多巴胺受体，具有保护和修复神经功能，其代谢不会产生自由基和发生氧化应激。因此，该药具有较轻的毒副作用，可以针对PD症状较轻的患者单独给药，也可以与复方左旋多巴联合应用，进一步加强治疗效果，降低左旋多巴的剂量和减轻症状波动现象等不良反应。第一代多巴胺受体激动剂代表性药物有溴隐亭、培高利特、麦角乙脲等，它们与左旋多巴合用并没有达到预定治疗效果，并出现了较重的毒副作用，现已使用较少。近期以卡麦角林、普拉克索、他利克索和罗匹尼罗等为代表的新型选择性多巴胺受体激动剂逐渐替代该类第一代药物的使用[9]。

最新研究[10,11]表明，普拉克索联合美多巴治疗PD，能明显改善患者的震颤现象，减少疗效减退和开关现象的发生，且其效果明显优于单独使用美多巴，具有较为广阔的发展前景。

2.3 B型单胺氧化酶抑制剂 此类药物选择性作用于B型单胺氧化酶(MAO-B)受体，抑制其在代谢过程中产生自由基及由自由基引发的氧化应激，提高黑质神经元的活性。目前应用得较多的药物是雷沙吉兰和司来吉兰，两者互为结构类似物，但是前者的抑制作用约是后者的5～10倍。雷沙吉兰单一用药治疗早期PD，起效迅速温和，针对中晚期PD与左旋多巴联合用于改善患者运动功能，对于延长“开”期时间、减轻“关”期症状方面均有较好的治疗作用[12]。司来吉兰具有较强的抑制多巴胺降解功能，增加多巴胺在脑内的浓度，从而减轻患者运动功能障碍。

2.4 儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制药 COMT主要在神经细胞外抑制多巴胺，所以能够采取单独给药[4]。目前应用的药物有恩他卡朋和托卡朋。其中恩他卡朋在1999年被美国FDA批准上市，常与左旋多巴合用，能有效延长左旋多巴半衰期，可有效改善患者的临床症状，服用后患者也会伴有不良反应。托卡朋药理作用与临床应用均同恩他卡朋，但托卡朋能通过血脑屏障，同时抑制外周和中枢COMT[2]。但其不良反应会导致肝功能衰竭，目前已撤出欧洲市场，在我国和美国仍有使用。

2.5 金刚烷胺 此类药物的作用机制涉及多个环节：促进黑质—纹状体中残存的多巴胺能神经元释放多巴胺、抑制多巴胺再摄取、直接激动多巴胺受体以及较弱的抗胆碱作用[2]。近年发现，金刚烷胺的作用机制也与N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)有关。临床发现该药的不良反应少，但作用效果不佳，长期用药可出现踝部水肿和网状青斑。

在PD早期治疗中，B型单胺氧化酶抑制剂可以作为最佳的初始药物，因为该药物不仅不良反应少且轻，而且可以减慢症状发展，延迟左旋多巴的使用。而对于初始症状较严重的患者，左旋多巴或多巴胺受体激动药通常是初始应用药物。随着病情的发展，患者应及时调整用药方案或者选用联合用药，以改善症状和延长生命。