慢性肾脏病初诊患者甲状旁腺激素水平影响因素分析

丁 霏，罗 薇，郭 英，李贵星

(四川大学华西医院 实验医学科，四川 成都610041)

慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease，CKD)已成为威胁人类健康的世界性难题，全球流行率从8%到16%不等[1,2]。最近的一项调查显示我国CKD患病率为11.9%，估计中国CKD患者人数为1.195亿，每年每百万人口15.4人进入维持性血液透析治疗[3]。继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroi-dism，SHPT)是CKD患者的常见并发症[4]，为体内低钙血症的一种代偿机制，以1，25-羟维生素D3缺乏、钙磷代谢紊乱、高甲状旁腺激素血症、甲状旁腺增生为主要特征[5]。甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)作为一种尿毒症毒素日益受到人们广泛关注，它不仅是SHPT的标志，更在肾性骨病、血管及软组织钙化、心血管事件、神经系统损害、血液及消化系统等多方面严重影响CKD患者的生存质量及预后[6]。SHPT最终可能会进展到晚期，需要通过甲状旁腺切除手术来进行手术治疗。因此，了解CKD发生后甲状旁腺的过度分泌和腺体增生调节机制尤为重要。本研究旨在探讨分析CKD初诊患者PTH水平升高的危险因素，以期更好的控制CKD患者PTH水平，减少并发症及延长患者生存时间。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2018 年1月于四川大学华西医院肾脏内科初诊为CKD患者357例,男181例、女176例，年龄18-87岁。纳入标准：①年满18周岁且未怀孕者；②符合慢性肾脏病临床实践指南对于慢性肾脏病的诊断标准[7]；③精神正常，自愿同意参加本次实验调查，能配合完成各项临床指标检测；④一般情况良好，生命体征平稳。⑤签署知情同意书。排除标准：①神志不清、不遵医嘱或不能完成实验者；②原发性甲状旁腺功能亢进或应用糖皮质激素者；③既往接受过甲状旁腺全切或次全切除术的患者；④出现短时间内血肌酐急剧升高者；⑤近期发生过出血、感染、创伤、手术的患者；⑥全身心、肝、肺等多器官功能衰竭的患者；⑦患有恶性肿瘤的患者；⑧已接受钙补充剂和维持性血液透析治疗者。⑨基线生化数据不完整。分组依据：PTH的临床管理目标要求是达到2009年KDIGO指南提出的PTH在150-300 pg/ml，患者生活质量和长期预后更佳[8]，故根据患者PTH水平分为低PTH组(PTH<150 pg/ml)，正常PTH组(150 pg/ml≤PTH≤300 pg/ml)和高PTH组(PTH>300 pg/ml)。

1.2 定义

PTH升高：患者有明显的PTH水平升高，超过正常上限的两倍，即超过70 pg/mL[9]。低钙血症定义为CA浓度小于2.2 mmol/L；高磷血症定义为P浓度大于1.45 mmol/L；尿素升高定义为Ur浓度大于7.7 mmol/l；肌酐升高定义为Crea大于133 μmol/l；肾小球滤过率降低定义为eGFR小于60 ml/(min·1.73 m2)。

1.3 生化指标测定

收集研究对象的基本信息，包括：就诊时间、年龄、性别。采集研究对象空腹外周静脉血4 ml共三管，其中2管至美国BD公司K2EDTA 血常规采血管367844；1管至BD公司血清采血管367812。血清采血管以3000 r/min离心10 min，取上清液检测患者的CA、P、Crea、Ur、TG及CHOL。eGFR计算公式[10]：男=186×(Crea/88.4)-1.154×(年龄-0.203)；女=186×(Crea/88.4)-1.154×(年龄-0.203)×0.742。以上指标均采用德国ROCHE公司cobas 8000全自动生化分析仪和其配套试剂及校准品测定。血常规采血管检测PTH需冰水尽快送检，前处理同前，采用德国ROCHE公司cobas e 601全自动生化分析仪和其配套试剂及校准品测定。血常规采血管检测Hb需充分混匀后，采用SYSMEX XE 5000全自动血细胞分析仪和其配套试剂及校准品测定。所有标本检测均于华西医院实验医学科完成，符合实验项目标准化程序和美国病理家协会认可要求。

1.4 统计学方法

统计分析使用SPSS 19.0 统计软件完成，数据描述采用中位数和四分位间距，其中计量资料采用非参数秩和检验中Kruskal-Wallis检验、计数资料组间比较采用χ2检验。采用Spearman相关分析检测CKD患者PTH水平的相关因素。应用Logistic回归分析对潜在混杂因素(年龄及性别)进行调整后，确定纳入因素是否为CKD患者PTH升高的危险因素。所有的统计检验为双尾，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群的一般资料及生化指标比较

通过Kolmogorov-Smirnov检验对所有变量进行正态分布检验，所有指标均不满足正态分布，故描述性统计用中位数(四分位间距)或百分比频率表示。采用秩和检验中Kruskal-Wallis检验分析得出：三组在年龄，性别、TG和CHOL分布上无明显差异(P>0.05)。CA、P和Ur在各组之间差异有统计学意义(P<0.05)。与低PTH组比较，正常PTH组和高PTH组Crea、eGFR和Hb有显著性差异(P<0.05)，见表1。

表1 研究人群的一般资料及生化指标比较[中位数(四分位间距)]

注：与低PTH组相比，aP<0.05；与正常PTH相比，bP<0.05；*表示(ml/(min·1.73 m2))。

2.2 影响CKD初诊患者PTH水平的相关因素分析

如表1所示：高PTH组CA，eGFR，CHOL和Hb的水平显着低于低PTH组，而P、Ur和Crea水平高于低PTH组。Spearman相关分析得出：在CKD初诊患者中CA、eGFR、CHOL和Hb与PTH水平呈负相关(r=-0.439，r=-0.609，r=-0.122，r=-0.395；P<0.05)，而P、Ur和Crea水平与PTH水平呈正相关(r=0.485，r=0.542，r=0.615 ；P<0.05)，见表2。

表2 影响CKD初诊患者PTH水平的相关因素分析

2.3 多因素logistic回归分析CKD患者PTH升高的危险因素

以CKD初诊患者是否发生PTH升高为因变量，分别纳入低钙血症、高磷血症、尿素升高、肌酐升高和eGFR降低进行单因素logistic回归分析(P<0.05)，纳入独立变量低钙血症、高磷血症、尿素升高和eGFR降低为自变量，对其建立多因素回归模型，分析结果表明低钙血症、高磷血症和eGFR降低与CKD患者并发PTH升高密切相关(P<0.05)。调整年龄，性别后，结果没有显著改变，低钙血症、高磷血症和eGFR降低仍是CKD患者发生PTH升高的危险因素，OR值分别为3.070(95%CI：1.735-5.433，P=0.000)，2.097(95%CI：1.129-3.894，P=0.019)和6.023(95%CI：2.696-13.455，P=0.000)，见表3。

表3 多因素logistic回归分析CKD 患者PTH升高的危险因素

3 讨论

PTH由84个氨基酸组成的碱性多肽，它由甲状旁腺主细胞分泌，是调节人体内钙磷代谢的主要激素之一，具有促使升高血钙、降低血磷的功能。

目前我国CA、P和PTH等指标的控制靶目标范围尚需进一步确定，相关指标开展不平衡和欠完善，监测频率尚不够规范，为减少CKD患者并发症，提高患者的远期预后及延长患者生存时间，应尽可能维持CA在正常参考范围或偏低值，降低升高的P，强调对于CKD患者治疗方案的确定应基于病情及检测结果的动态变化，而不是单点检测数据，更不是对目标范围内指标的变化不予处理。

本文对CKD初诊患者PTH升高的危险因素进行分析探讨，既往研究主要关注于尿毒症期接受维持性血液透析治疗患者PTH水平变化的相关因素，但随着医学技术的发展及人民对健康的日益重视，就诊患者更多为CKD3、4期患者，本文纳入CKD初诊患者，结果发现血清PTH升高与UREA、SCr、P呈显著正相关，而与eGFR、Ca呈显著负相关。回归分析结果显示eGFR降低、低钙血症及高磷血症是CKD患者PTH升高的危险因素，其中肾小球滤过率降低OR值为6.023，三者中最大，说明肾功能受损是CKD初诊患者PTH升高最重要的危险因素，其次是低钙血症，最后是高磷血症，即CKD患者PTH升高主要是由于肾功能损伤，这与文献报道一致[10]，肾脏是PTH降解和排泄的器官，肾功能的受损会阻碍PTH的清除，使血中PTH浓度升高。低钙血症是否为PTH升高的危险因素，各文献报道不一致[5，11]，本研究显示血钙水平与PTH呈负相关，且低钙血症是并发PTH升高的危险因素。考虑可能为不同研究未考虑患者补充外源性钙剂及接受维持性血液透析治疗等影响，本研究纳入患者为未补充外源性钙剂且未接受透析治疗。有文献报道PTH的分泌对钙浓度很敏感，当钙浓度有微小变化时，可迅速引起PTH的分泌。动物实验证实，若机体长期处于低钙血症状态，即使浓度改变只有0.1 mg/dl，可致PTH分泌增加一倍[12]，这因为慢性低钙引起甲状旁腺腺体增生。本研究显示血磷水平与PTH呈正相关，且高磷血症是并发PTH升高的危险因素。这与文献报道相符[13-15]，高浓度的血磷水平通过反馈刺激PTH的分泌和甲状旁腺细胞的异常增殖[16-18]。此外，近年来研究证据表明，高血磷可能抑制钙敏感受体(CaR)，导致Ca—PTH曲线右移[19]。

综上所述，本研究对CKD初诊患者并发PTH升高的影响因素进行了分析，研究显示肾小球滤过率降低，低钙血症及高磷血症是PTH升高的危险因素。下一步将扩大调查研究范围，并对尿毒症期维持性血液透析患者PTH水平的影响因素进行分析，探讨血透患者PTH升高究竟是受钙磷调控还是甲状旁腺自主分泌，对于受钙磷调控的患者积极控制钙磷水平在目标范围内，对于自主分泌的患者采取甲状旁腺切除或考虑肾移植术，从而达到对于不同患者选取个体化治疗方案，改善血透患者生存质量。