同型半胱氨酸与2型糖尿病合并微血管病变相关性及影响因素分析

刘冬梅，索 艳，王 肃

(天津市第五中心医院 内分泌科,天津300450)

糖尿病(DM)是一种由胰岛素分泌缺陷和(或)作用缺陷而引起的以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病[1]。由于人们生活水平的提高和生活方式的改变，我国DM患病率逐年上升。有研究显示，微血管病变是2型糖尿病(T2DM)患者最常见且比较严重的慢性并发症之一[2，3]。同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫基的氨基酸，其水平与心脑血管疾病关系密切，血浆中Hcy水平升高是发生外周血管病变的独立危险因素之一[4]。本研究主要分析Hcy对T2DM患者发生微血管病变的影响，并分析影响Hcy代谢的相关因素，以期为临床早期识别、预防相应并发症提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2017年12月在天津市第五中心医院就诊的T2DM患者325例，其中男171例，女154例，平均年龄(57.3±9.2)岁，根据患者微血管并发症情况分为微血管病变组(A组)142例和无微血管病变组(B组)183例。诊断标准：采用1999年WHO关于2型糖尿病的诊断标准。糖尿病肾病(DN)的诊断通过测量患者尿白蛋白和肌酐比值(ACR)并根据中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[5]，将ACR为2.5-30.0 mg/mmol(男)，3.5-30.0 mg/mmol(女)定义为早期糖尿病肾病期，ACR>30 mg/mmol定义为糖尿病临床肾病期，同时排除其他泌尿系统疾病。糖尿病视网膜病变(DR)诊断根据患者眼底检查结果，并按照《糖尿病视网膜病变的国际临床分级标准(2002年)》诊断[5]。符合DN和(或)DR诊断标准者诊断为糖尿病微血管病变。纳入标准：A组患者符合T2DM诊断标准，同时符合DN和(或)DR的诊断标准；B组患者符合T2DM诊断标准，但不符合DN和DR的诊断标准。排除标准：(1)处于昏迷或急性心脑血管病应激状态者；(2)合并感染，并发过敏性疾病以及并发严重心、肝、肾等疾病或血液疾病或免疫性疾病者；(3)并发非糖尿病肾病以及其他泌尿系统疾病者；(4) 并发有影响动脉血管的结缔组织疾病者；(5)已诊断为大血管病变者。

1.2 方法

1.2.1患者基本信息收集：包括患者性别、年龄、糖尿病病程，吸烟史、饮酒史，测量患者血压、身高和体重，根据身高、体重计算体质指数(BMI)。

1.2.2实验室检查：抽取受试者晨起空腹及餐后2 h外周肘静脉血，应用伯乐-VARIANTII糖化血红蛋白分析仪，采用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白(HbAlc)；应用罗氏COBAS701全自动生化仪，采用己糖激酶法测定血糖，采用酶法测定天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清尿素氮(SUN)、血清肌酐(Scr)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和Hcy；采用Beckman Coulterhmnage 800免疫比浊法测定尿白蛋白(Alb)；根据受试者Scr值水平，结合年龄、性别和体重等变量估测肾小球滤过率(GFR)。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0统计软件进行数据录入和统计处理，计量资料以均数±标准差(x—±s)表示，两组间均数比较采用t检验，计数资料以率或百分比(%)表示，两组间率的比较采用χ2检验，采用多因素Logistic回归分析评估Hcy与T2DM患者微血管病变的相关性和评估影响T2DM患者血浆Hcy代谢的相关因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者相关指标比较

合并微血管病变的T2DM(A组)患者年龄、病程、BMI、SBP、DBP、FBG、2h PG、HbAlc、TG、TC和Hcy水平明显高于未合并微血管病变的T2DM(B组)，差异均有统计学意义(P<0.05)；A组患者GFR水平低于B组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；性别、AST、ALT、Scr、SUN、HDL-C和LDL-C的水平在两组间的差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 合并微血管病变患者和未合并微血管病变患者相关指标比较

2.2 T2DM患者合并微血管病变危险因素分析

以T2DM患者是否合并微血管病变为因变量，以年龄、病程、高血压、FBG、2h PG、HbAlc、GFR、TC、TG和HCY水平为自变量进行多因素二元logistic回归分析显示，病程长和高水平的HbAlc、TC、TG和Hcy是T2DM患者合并微血管病变的危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 T2DM患者合并微血管病变危险因素的logistic回归分析

2.3 影响T2DM患者血浆Hcy水平因素的logistic回归分析

以Hcy是否升高为因变量，以性别、年龄、病程、吸烟、饮酒、高血压、ALT、AST、Scr、FBG、2h PG、HbA1c、GFR、TC、TG、HDL-C、LDL-C和BMI为自变量进行二元logistic回归分析显示，高血压和高水平HbA1c是T2DM患者血浆Hcy水平升高的危险因素(P<0.05)，高水平的GFR是保护性因素(P<0.05)，见表3。

表3 T2DM患者血浆Hcy升高危险因素的logistic回归分析

3 讨论

T2DM是一种发病率较高的非传染性疾病，已严重危害人类的健康。T2DM除了出现糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗昏迷时，较少引起患者的主观症状和影响患者生活质量[3]，因此，许多T2DM患者出现症状就诊时已合并微血管病变。T2DM患者的微血管病变主要发生于肾脏、视网膜、神经组织、心肌以及足趾等部位，临床上以DR和DN为主要表现[6]。研究显示，许多疾病与机体的微循环障碍密切相关，而T2DM患者的微血管病变是其各种并发症的病理基础，也是决定其预后的重要因素之一，因此，糖尿病性微血管病变严重影响患者预后和生活质量[7,8]。

Hcy是一种含巯基的氨基酸，是蛋氨酸脱甲基代谢的中间产物，是机体内多种重要化合物合成所必需的物质，经肾脏代谢，血清含量较低。研究显示，血液中同型半胱氨酸水平增加可增加血液中的氧自由基和过氧化氢的产生，从而削弱血管内皮细胞中一氧化氮(NO)的生物活性，而导致血管内皮损害，并破坏凝血和纤溶之间的平衡，进而促进血栓的形成[9,10]。研究显示，糖尿病患者血浆Hcy水平增高可加速动脉粥样硬化的进程，增加心脑血管等大血管病变的发生率[11,12]。近些年来，对Hcy与DM微血管病变的相关性研究也越来越多。本研究显示，合并有微血管病变的T2DM患者的Hcy水平明显高于未合并微血管病变的T2DM患者，差异有统计学意义(P<0.05)，并且多因素二元Logistic回归分析也显示Hcy升高是T2DM患者发生微血管病变的独立危险因素，这可能与Hcy可导致内皮损害并促进血栓形成有关。本研究结果也显示T2DM合并微血管病变患者年龄、病程、BMI、SBP、DBP、FBG、2h PG、HbAlc、TG以及TC水平也明显高于未合并微血管病变的T2DM患者，GFR水平低于未合并微血管病变的T2DM患者，另外，Logistic分析也提示，糖尿病病程长和高水平的HbAlc、TC以及TG也是T2DM患者合并微血管病变的危险因素。谢芳[3]和袁捷[13]等的研究也显示合并微血管病变的糖尿病患者Hcy水平高于未合并微血管病变患者，并且也显示高水平Hcy是糖尿病患者合并微血管病变的独立危险因素，提示T2DM患者发生微血管病变与血浆Hcy水平有关，这与本研究结果一致。

本研究以Hcy是否异常升高为因变量进行Logistic回归分析研究影响T2DM患者血浆Hcy水平升高的危险因素，结果显示，高血压和高水平HbA1c是T2DM患者血浆Hcy水平升高的危险因素，高水平的GFR是保护性因素。有研究显示，叶酸、维生素B6和维生素B12是Hcy不同代谢途径所需的辅酶，这些辅酶缺乏可导致血浆Hcy水平升高，患者补充甲钴胺和叶酸后血浆Hcy水平可下降[14,15]。70%的Hcy在肾脏代谢清除[16]，因此，如果T2DM患者肾小球滤过功能受损，可能导致Hcy在体内蓄积发生代谢障碍，这可能是高水平GFR可保持Hcy处于正常水平的原因。T2DM患者合并高血压可能会造成患者肾脏损害，从而影响Hcy的清除而使Hcy水平升高。高水平HbA1c的T2DM患者胰岛素不足可能影响Hcy的分解代谢，从而使Hcy水平升高。

综上所述，合并微血管病变的T2DM患者血浆Hcy水平会升高，Hcy是T2DM患者发生微血管病变的独立危险因素。而T2DM患者是否合并高血压以及GFR和HbA1c的水平又可通过影响患者体内Hcy的代谢而影响其微血管并发症的发生。