超早期NPPV对重症胰腺炎致急性肺损伤的防治作用及对机体免疫反应机制研究

刘丹 刘纪宁 杨雍 黄彬 汤秦

(绵阳市中心医院急诊科，四川 绵阳 621000)

重症急性胰腺炎(SAP)所致急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是SAP 早期死亡的主要原因，是肺外型 ARDS 的典型代表，SAP 致 ALI/ARDS 发病机制中，过度炎症反应致炎性损伤机制备受关注，促炎因子生成增加，抗炎因子释放不足，炎症相关转录因子过度活化以及炎症免疫平衡破坏等机制更是近年研究的热点。本研究旨在探讨早期无创正压通气(NPPV)对 SAP 致 ALI/ARDS的早期防治措施及其对SAP致ALI患者外周血清中多种炎症因子的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 受试对象 采用随机双盲对照临床试验，重症急性胰腺炎诊断明确[1]，病史在3d以内，伴发呼吸增快≥30次/min、动脉血氧分压(Pa02)正常，且动脉血氧分压(Pa02)/吸氧浓度(FiO2)即氧合指数>300mmHg(正常)的患者共计46例。

1.2 排除标准 其他各种原因引起肺损伤因素导致的 ALI/ARDS；已确诊重症急性胰腺炎所致的 ALI/ARDS。

1.3 方法 入院时采集患者姓名、性别、年龄、病因、起病时间，完善血尿常规、大便常规、肝肾功能、电解质、血尿血淀粉酶、血脂肪酶、血气分析等检查，B超腹部检测了解胰腺病变情况，CT 增强扫描显示胰腺坏死程度及胰周渗液情况并进行APACHEⅡ评分、急性肺损伤评分(Murray评分)。根据患者通气治疗情况分为超早期使用NPPV组(A组，n=23)和未通气组(B组，n=23)两组，病情评分及一般情况见表1。两组均予胃肠减压、禁食、导泻、抑酸抑酶、改善血循环及使用抗生素(头孢他啶+环丙沙星)治疗，并根据患者病情给予鼻导管吸氧，禁用糖皮质激素。NPPV 治疗的23例患者，除应用前述一般治疗外，在上机前、上机后1～2h均行血气分析，此后据临床需要随时进行，至少每天1 次，通气模式为BiPAP。两组分别于入院时、入院48h和出ICU 时分别采取外周血检测血清中TNF-α、IL-6和IL-8含量。

表1 两组患者一般情况Table 1 General condition of two groups of patients

1.4 观测指标及检测方法 ①有效性评价指标：观察A组通气前、通气1h、撤机时的血气分析、SpO2及呼吸频率，A组撤机的指征根据血气分析及临床症状。依照ALI/ARDS诊断标准[2]统计两组发生率，比较使用有创通气的比率、ICU 入住时间、机械通气时间和病死率。②ELISA检测外周静脉血中TNF-α、IL-6、IL-8含量：两组分别于入院时、入院48h和出ICU 时采外周血室温静置1h，离心半径8cm，3000 r/min离心10min，取血清于-80℃液氮保存备用。血清TNF-α、IL-6、IL-8检测采用ELISA，按照试剂盒(美国ADL公司产品)说明书操作。

2 结果

2.1 A组患者通气前、通气1h、撤机时的血气分析结果及呼吸频率 A组患者在吸氧3L/min的情况下，虽行血气分析Pa02正常，但平均值为(65±1.5)mm Hg，有下降趋势，予以无创通气后，患者血气及临床状况逐渐改善并成功撤机，PaO2、SpO2、PaO2/ FiO2及呼吸频率均显著改善(均P<0.01)，但pH 及二氧化碳分压(PaCO2)的变化不明显，见表2。

2.2 两组ALI/ARDS发生率、使用有创通气的比例、ICU 入住时间、机械通气时间和病死率比较 A组23例中5例发展为ALI/ARDS，发生率为21.7%；2例改用有创通气，使用有创通气率为8.6%。B组23例中15例发展为ALI/ARDS，发生率为52.2%；8例行无创通气，7例改有创通气，使用有创通气比例为30%，与A组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。A组的ICU入住时间为(14.5±10.3)d，低于B组(19.6±8.5)d，机械通气总时间为(8.3±5.3)d，低于B组的(15.7±7.3)d，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。A组1例改有创通气，年龄大，基础疾病多，最终出现严重的呼吸衰竭死亡；B组1例出现多器官功能障碍综合征，最终死亡，两组病死率差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 A组通气前、通气1h、撤机后的血气分析及呼吸频率Table 2 Blood gas analysis and respiratory rate before ventilation, ventilation 1H and weaning

注：与通气前比较，①P<0.01

表3 两组ALI/ARDS发生率、使用有创通气的比例[n(×10-2)]Table 3 Incidence of ALI/ARDS and invasive ventilation in two groups

注：与A组比较，①P<0.05

2.3 两组外周静脉血中TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10含量比较 A组各炎症指标入院后48h、出ICU时均低于B组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表5。

Table4ComparisonoftwogroupsofICUhospitalizationtimeandtotalventilationtime

组别nICU入住时间(d)机械通气总时间(d)A组2314.5±10.38.3±5.3B组2319.6±8.5①15.7±7.3①

注：与A组比较，①P<0.05

表5 两组外周血中TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10含量比较Table 5 Comparison of the contents of TNF, IL 6, IL 8 and IL 10 in peripheral blood of the two groups

注：与A组各时点比较，①P<0.01

3 讨论

重症急性胰腺炎(SAP)病死率居高难下，达40%[3]。ALI/ARDS是SAP最常发生的胰外器官并发症[4]，临床上50%～70%的急性胰腺炎(AP)患者会表现出严重程度不等的轻度缺氧、ALI或后果极为严重的ARDS。

氧化应激损伤机制在AP和SAP发生中的作用近来受到广泛关注。氧化应激时自由基大量释放，脂质过氧化物大量生成，炎症介质生成和释放增加。这不仅仅介导的胰腺自身的损伤，对胰外器官，如肺、肝、肾等也会造成严重的损伤。运用自由基清除剂或抗氧化剂(如退黑素)干预，可明显减轻中性粒细胞的浸润，保护胰外远隔器官的损伤[5]。而且氧应激损伤比炎性损伤出现得更早，同时又是炎症反应的启动因素[6]。Flaishon提出[7]，SAP导致ALI的主要原因是氧化和抗氧化失衡。因此，在SAP早期，尽可能预防组织缺氧，或及时纠正组织缺氧，减轻氧化应激程度，可能会有效预防SAP所致的ALI发生。SAP引起ALI过程中存在明显的时间窗口[8]。该窗口内的早期预防性保护虽然不能完全控制SAP时炎症介质释放引发的瀑布效应，但通过对肺等周围脏器预防性的早期保护，消除产生过度炎症反应的条件，理论上讲能预防SAP所致ALI的发生，阻止ALI发展成ARDS，降低并发症，提高治愈率。而一旦病情发展到失控性炎症反应阶段，现有的一切手段都会显得苍白无力。因此，SAP抢救过程中，超早期预防ALI/ARDS的发生是治疗的关键。

目前比较一致的观点认为，SAP 患者发生呼吸次数增加，但血气分析尚未显示低氧时即是预防 SAP 致 ALI/ARDS 及脏器序贯损伤乃至 MODS 发生的窗口期，即超早期。超早期尽快纠正缺氧，阻断缺氧对引发的氧化应激、中性粒细胞激活、炎症介质的生成和释放以及炎症因子的信号转导，可能为 ALI/ARDS 的防治提供一条新的策略。临床研究证实[9]，ARDS 治疗成功的关键在于及时使用呼吸机通气治疗，在 SAP“早期”使用有创机械通气可有效治疗 SAP 所致的 ARDS。越来越多的研究关注无创通气对 SAP所致 ARDS 的治疗作用，并证实是一种行之有效的手段[10-12]。

既往研究大多注重机械通气对 SAP 致 ARDS 的疗效研究，而很少关注机械通气，尤其是无创通气能否很好预防 SAP 致 ALI 的发生。鉴于实施的简易性，无创通气可作为轻度ARDS患者的一线治疗[13], 合理把握无创通气的适应征至关重要[14]。Meeder等[15]研究发现，69.20% 的患者应用无创通气治疗急性呼吸衰竭成功，无创通气可降低急性呼吸衰竭患者的气管插管率、并发症和住院时间。有学者提出[16]，ALI 的预后部分取决于促炎因子(如 TNF-α)和抗炎因子(如 IL-6 和 IL-8)之间的平衡，有创机械通气过程中，肺保护性通气策略(小潮气量+低 PEEP)可显著减少 ALI 患者细胞因子的产生。我室在前期研究中就“早期无创正压通气治疗重症胰腺炎伴急性肺损伤”进行了临床研究，观察到重症胰腺炎早期就给与无创机械通气进行呼吸支持，有效保证氧合，尽早减轻氧债，减轻过度全身炎症反应综合征的强度，可明显减少急性肺损伤带来的缺氧所致并发症，降低气管插管以及肺部感染等的发生率[17]。

因此，本研究选择重症急性胰腺炎诊断明确，病史在3d以内，仅伴发呼吸增快≥30次/min，动脉血氧分压(Pa02)正常，且动脉血氧分压(Pa02)/吸氧浓度(FiO2)即氧合指数>300mmHg(正常)的患者，超早期使用NVVP，并追踪两组患者接受通气治疗的情况，观察A组通气前、通气1h、撤机后的血气分析、SpO2及呼吸频率, 患者血气及临床状况逐渐改善并成功撤机，PaO2、SpO2、PaO2/ FiO2及呼吸频率均显著改善。比较两组ALI/ARDS发生率、使用有创通气的比率、ICU 入住时间、机械通气时间及病死率，结果显示，对重症胰腺炎出现呼吸频率增快，还未达到ALI诊断标准的患者，超早期使用NPPV，减少了ALI/ARDS的发生率，降低有创通气比例，缩短了ICU入住时间，但两组患者病死率无明显差异(P>0.05)。有研究证实[18]，肺损伤后患者血清IL-6、IL-8和TNF-α水平的检测，发现IL-6、IL-8在肺损伤后48 h达高峰，TNF-α在肺损伤后24 h达高峰，能够及时有效地抑制这些炎症因子的释放应是肺损伤抢救成功的关键。故我们选择入院后48h的时相点监测各炎症因子，经过在ICU的治疗，在患者病情稳定，出ICU的时间点予以再次监测，比较NPPV对患者全身炎症水平的影响。结果显示，两组患者全身炎症反应的情况，外周血中TNF-α、IL-6、IL-8水平，入院后48h水平，对照组均高于NPPV组，出ICU时的TNF-α、IL-6、IL-8水平，对照组亦高于NPPV组，差异均有统计学意义(P<0.01)。

4 结论

本研究发现，对重症急性胰腺炎出现呼吸频率增快，还未达到ALI诊断标准的患者，超早期使用NPPV，此时患者气道分泌物少，意识清楚，人机配合好，能迅速纠正缺氧，阻止ALI进一步发展为ARDS，缩短机械通气时间，降低ICU入住时间，减轻全身炎症反应。本研究的不足之处是病例数量偏少，由于不少操作并非专科医护人员执行，无创呼吸机的使用技术水平有所差异，炎症因子水平监测的时间点也不够密切，有待后续研究时予以注意。