低分子肝素钙对早发型重度子痫前期患者临床疗效与母体血清学指标及母婴结局的影响*

孙建华 王龙琼 漆洪波

(重庆医科大学附属第一医院产科，重庆 400010)

作为妊娠期高血压疾病中常见的类型，子痫前期子痫以妊娠34周为界可分为早发型和晚发型两种，根据病情轻重可分为轻度和重度两型[1]。其中0.9%的妊娠期高血压疾病为早发型重度子痫前期，早发型重度子痫前期新生儿死亡率高，胎儿早产率高，母亲并发症重，母儿的健康受到严重威胁。延长期待实现，同时保证母体安全十分重要[2]。研究发现，子痫前期患者中67%有发生血栓形成倾向。子痫前期的发生与胎盘交换功能异常、绒毛植入、孕妇血栓形成等密切相关，异常的胎盘功能可导致胎儿并发症发生[3]。

钙离子的减少可收缩血管，增加细胞膜通透性，减少子宫胎盘血流灌注，低分子肝素具有保护血管内皮、抗炎、抗血栓、抗凝的作用。它能对抗母体高凝状态，增强纤溶活性，降低血液粘滞性和纤维蛋白含量[4]；可清除尚未钙化但已沉积的纤维蛋白，且可防止绒毛血管基底膜的沉积纤维蛋白，维持绒毛膜基底膜通透性，保持血管膜完整性和光滑度，有利于胎盘水分和营养物质的交换，促进胎儿生长发育[5]。本研究对早发型重度子痫前期患者采用低分子肝素钙治疗，疗效确切，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年2月～2016年10月于我院就诊的早发型重度子痫前期患者87例作为研究对象，孕周均为26～34周，该研究经医院伦理委员会批准。回顾性分析所有患者的临床资料，根据不同治疗方法将其分为对照组43例和研究组44例，两组年龄、孕周、体重等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of the general data of the two groups

1.2 入选标准 ①均符合第8版《妇产科学》中早发型重度子痫前期诊断标准[6]。②孕周均为26～34周。③第一胎。④无胎膜早破，无感染。⑤无心肝肾、原发性高血压及糖尿病等合并症。⑥超声检查示正相的脐带舒张末期血流波形和胎儿持续生长。⑦无需终止妊娠。⑧胎儿无严重合并症。⑨所有患者均告知实验目的及实验方法，且签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①有明显头痛等颅内压增高症状者。②肝功能异常者。③有出血性疾病者。④过敏性体质及对肝素过敏者。

1.4 治疗方法 对照组：给予强化营养(补钙、适量补充维生素、低脂高蛋白饮食)，降压，镇静，地塞米松促胎肺成熟，合理扩容，适当利尿，硫酸镁解痉(根据患者病情状态决定具体用量与时间)。研究组：在对照组基础上给予低分子肝素钙(商品名：赛博利，深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字：H20060190)，1次/d，腹壁皮下注射，共5d，从按体重推算的最小剂量开始，应用期间监测凝血时间，有效为试管法凝血时间15～30min，过量为试管法凝血时间>30min；如发生过量，需应用鱼精蛋白对抗，剂量为1.6AXaIU，低分子肝素钙用1U盐酸鱼精蛋白对抗，同时停药或减量。应用低分子肝素钙时应监测血小板计数，一旦血小板计数<50×109/L，立即停药。每周重复1个疗程，在妊娠前24h停药。最大剂量为600AXaIU。眼底检查、B超每周复查1次，24h尿蛋白定量每3d复查1次，胎心监测每2d复查1次。全部完成肝素治疗。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效 观察两组患者的血压、眼底血管变化、24h尿蛋白定量、羊水量、S/D值。眼底视网膜病变分为I、II、III级，其中动脉痉挛期为I级，动脉硬化期为II级，视网膜病变期为III级。羊水量采用羊水指数评估[7]，正常范围为10～20cm，羊水过少：孕37周前≤8cm或孕37周后≤5cm；羊水过多：孕37周前≥24cm或孕37周后≥20cm。

1.5.2 母体血清学指标 对比两组患者血小板计数(Plt)、纤维蛋白原(Fg)、PT、APTT、D-二聚体(DD)、载脂蛋白A(apoA)、载脂蛋白B(apoB)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、三酰甘油(TG)、血清总胆固醇(TC)和血脂，采用酶联免疫吸附法测定。血浆同型半胱氨酸(Hcy)浓度采用荧光偏振免疫分析法测定。

1.5.3 母婴结局 维持妊娠时间，新生儿Apgar 1min、5 min评分，新生儿体重，术后2h出血量，胎盘重量，羊水过少比例。羊水过少率=羊水过少例数/总例数×100%。

1.6 终止妊娠的指征 ①胎儿窘迫：胎儿严重生长受限伴或不伴羊水过少；脐动脉舒张末期缺失或逆转，S/D值增高，晚期重度减速或晚期频繁减速；胎心基线变异持续>60 min，振幅变异<5次/min。②母体血清学指标异常：血白蛋白<20g/L；血小板计数进行性减少或<100×109/L，DIC；肝功能异常；血清尿素>10mmol/L等肾功能异常。③治疗过程中出现难以控制的高血压(积极控制24～72h，舒张压在3种抗高血压药物治疗后仍无法控制)；器官功能严重受损，如眼底出血、颅内出血、高血压脑病、严重肾功能衰竭、腹水、胸水、肺水肿、心衰、子痫反复发作、胎盘早剥、HELLP综合征；严重并发症倾向，如呼吸困难或胸痛；严重呕吐、恶心；持续性右上腹、腹部疼痛；视物模糊、持续性重度头痛等。④孕周≥34周。

2 结果

2.1 两组患者24h尿蛋白、平均动脉压对比 治疗前两组患者24h尿蛋白定量及平均动脉压对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后研究组患者24h尿蛋白定量、平均动脉压均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗后与各自治疗前对比，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

Table2Comparisonof24hurinaryprotein,meanarterialpressurebetweenthetwogroups

组别时间24h尿蛋白(8/d)平均动脉压(mmHg)对照组治疗前9.77±3.26133.21±10.27治疗后9.91±3.28113.21±7.95研究组治疗前10.51±3.91134.28±11.72治疗后6.20±2.04102.03±8.78

2.2 两组患者视网膜病变对比 治疗前两组患者视网膜病变I、II、III级对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后研究组视网膜病变I、II、III级与对照组对比，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者视网膜病变分级对比[n(×10-2)]Table 3 Comparison of retinopathy between the two groups

2.3 两组患者羊水量及S/D值对比 两组患者治疗前羊水指数及S/D值对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后研究组羊水指数与S/D值明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.4 两组患者凝血功能指标对比 两组患者治疗前DD、Fg、PLT、APTT及PT等凝血功能指标及Hcy对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后研究组患者DD、Fg和Hcy明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组患者治疗后PLT、APTT及PT等与治疗前对比差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

2.5 两组患者血脂水平对比 两组患者治疗前血脂水平对比。差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后研究组患者apo-A和HDL-C明显高于对照组，而apo-B、LDL-C、TC和TG明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表6。

Table4ComparisonofamnioticfluidvolumeandS/Dvaluebetweenthetwogroups

组别时间羊水指数(cm)S/D值对照组治疗前4.54±0.112.84±0.54治疗后5.53±0.602.90±0.34研究组治疗前4.56±0.152.92±0.45治疗后6.72±0.822.15±0.20

表5 两组患者凝血功能指标和Hcy对比Table 5 Comparison of coagulation parameters and Hcy between the two groups

表6 两组患者血脂水平对比Table 6 Comparison of blood lipid levels in patients with the two groups

2.6 两组母婴结局对比 两组维持妊娠时间、胎盘重量、新生儿体重及失血量对比，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表7。

表7 两组母婴结局对比Table 7 Comparison of maternal and infant outcomes of the two groups

2.7 两组患者治疗前后羊水过少率比较 两组治疗前羊水过少率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；研究组治疗后羊水过少率(4.55%)明显低于对照组(30.23%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表8。

表8两组患者治疗前后羊水过少率比较[n(×10-2)]

Table8Comparisonofamnioticfluidoligohydramniosbeforeandaftertreatmentinthetwogroup

组别n治疗前治疗后对照组4336(83.72)13(30.23)研究组4438(86.36)2(4.55)20.11910.057P0.7300.002

2.8 两组新生儿Apgar评分对比 两组新生儿Apgar 1min评分对比，差异有统计学意义(P<0.05)；Apgar 5min评分对比，差异亦有统计学意义(P<0.05)，见表9。

表9 两组新生儿Apgar评分对比 [n(×10-2)]Table 9 Comparison of Apgar scores in two groups of newborns

3 讨论

妊娠期高血压疾病的发病率为2%～7%，是一种常见的妊娠并发症，可严重危害母婴健康。妊娠期高血压疾病的主要发病机制为血管舒张和收缩功能失调，组织缺氧和全身小血管痉挛[8]。在发病机制、病因、处理原则、临床特点和围生结局方面，早发型和晚发型重度子痫前期有显著不同。以往研究发现，早发型重度子痫前期发病与某些凝血因子基因突变密切相关，如蛋白C基因、凝血酶原(G20210A)基因等突变可损伤血管内皮细胞，导致血液浓缩，组织水肿，肾小球蛋白漏出，血管通透性增加[9]；血管收缩因子和促凝血因子增多，血管扩张因子和抗凝血因子减少，损伤部位导致凝血系统激活和凝血因子合成，最终引起血栓形成和血小板凝聚。正常妊娠妇女处于血栓前状态(PTS)的高凝状态，如凝血状态过高，则会导致内皮细胞受损和微循环功能障碍[10-11]。以往研究发现，早发型重度子痫前期患者通常有凝血因子V Leiden变异、蛋白C缺陷、MATHR基因突变，可引起高同型半胱氨酸血症、获得性磷脂抗体综合征(APS)等发生，局部组织形成的微血栓，可导致组织缺血缺氧，导致微循环障碍，危及母儿生命，导致一系列并发症的发生[12-13]。

早发型重度子痫前期母体合并症发生率明显高于晚发型重度子痫前期患者，如出现大量蛋白尿、严重高血压，可危及母体安全。对母体最适宜的治疗手段是及时终止妊娠，但新生儿病死率和早产率明显增高，因此需综合考虑母儿两方面的因素。期待疗法是在保证母体安全情况下，使胎儿的胎龄能得到适当延长，减少妊娠和分娩结局，减少围生儿死亡率。在期待疗法过程中，重要的治疗方法为抗凝疗法，其中低分子肝素为常用的药物，低分子肝素可降低胎盘-胎儿血管阻力、改善微循环、抑制血栓形成、对抗血液高凝状态，保护全身重要器官及胎盘[14-15]。

全身小动脉痉挛作为子痫前期基本病理变化，可通过视网膜病变直接反映，眼底血管改变可为终止妊娠时机的选择提供依据，也可评价胎儿宫内情况和评估病情，本研究应用低分子肝素钙的研究组患者的眼底血管有明显改善。早发型重度子痫前期患者常合并羊水量减少，本研究结果显示，研究组患者的羊水量明显多于对照组，且研究组治疗后羊水过少率明显低于对照组，这说明低分子肝素钙可增加胎儿循环量和胎盘灌注量，改善胎盘循环，从而增加羊水量。早发型重度子痫前期患者的24h尿蛋白定量明显增加，本研究结果显示，研究组患者的24h尿蛋白下降程度明显优于对照组，这说明低分子肝素钙可保护肾功能，降低尿蛋白，保护肾脏。以往研究表明，脂代谢异常与子痫前期的严重程度密切相关[16]，本研究结果显示，研究组患者的血脂代谢指标均明显优于对照组，这说明低分子肝素钙可增加胎盘血液灌流，降低血管阻力，有效降脂，从而改善胎儿预后。早发型重度子痫前期患者期待治疗的重要环节之一为胎儿宫内监测，血管阻力可通过脐动脉血流监测，脐动脉S/D比值的变化是外周阻力、血管弹性和心脏收缩功能的综合指标。胎儿宫内缺氧越严重，S/D值越高，如S/D值持续升高，则需及时终止妊娠。本研究结果显示，研究组胎儿的S/D比值明显低于对照组，这说明低分子肝素钙可阻止血栓形成，改善胎盘功能，增加脐动脉舒张期血流，降低胎儿-胎盘循环阻力，从而降低S/D值。由于早发型重度子痫前期患者纤溶活性降低，凝血功能亢进，增加血栓形成倾向。以往研究表明，早发型重度子痫前期患者凝血指标明显异常[17-18]，本研究结果显示，研究组患者凝血指标明显优于对照组，这说明低分子肝素钙可增强纤溶活性，改善高凝状态，减低血栓形成的风险。以往研究表明，血管内皮的损伤可通过Hcy的升高有所反映[ 19-20]。本研究结果显示，研究组患者的Hcy水平明显优于对照组，这说明应用低分子肝素钙可保护血管内皮细胞，降低血栓形成，形成良性循环。

1min Apgar评分反映胎儿宫内生活和产程中的情况，代表新生儿出生时情况；新生儿独立生活的能力则由5 min Apgar评分反映，早产儿窒息的重要因素为孕周和体重，早产儿远期智能发育的重要因素为出生体重，早产儿的智能发育风险随着出生体重的增加而降低。本研究结果显示，研究组新生儿的新生儿窒息率、Apgar评分、新生儿体重和胎盘重量等均明显高于对照组，提示可明显改善婴儿远期生存质量和围生结局。

4 结论

本研究结果显示，在早发型重度子痫前期患者治疗中，低分子肝素钙可减少24h尿蛋白，降低血压，降低母体血浆同型半胱氨酸浓度，保护肾脏，保护血管内皮细胞，降低纤维蛋白原和D-二聚体，增强纤溶活性，对抗高凝状态，且不增加产后出血量，不影响凝血功能。同时增加羊水量，降低脐动脉S/D值，提高Apgar评分，增加新生儿体重，有效延长孕周，提高新生儿存活率，药物不通过胎盘屏障，副作用少，对胎儿无影响，在孕期应用安全有效。