1例儿童急性支气管肺炎合并肝功能损害的药学监护

吴加勒 潘志星

支气管肺炎是累及肺泡和支气管壁的炎症，多发于婴幼儿，是小儿时期最常见的肺炎。婴儿发病大多迟缓，体温不高，常有拒食、呛奶、呕吐、呼吸困难等症状。由于婴儿肝脏功能尚未发育完全，代偿能力弱，常可并发由急性感染性疾病引起的肝功能损害[1]。本文从1例急性支气管肺炎合并肝功能损害患儿的治疗过程探讨临床药师在临床药物治疗中实施药学监护的方法。

1 病史资料

患儿，男，2个月7天，体质量5.3kg，因咳嗽4天，加重2天入院。患儿4天前在家中接触感冒病人后出现单声咳嗽，3～4次/天，无咳痰，无鼻塞流涕，无发热，无烦躁不安，无呕吐、腹泻、无排尿哭吵，未重视。2天前患儿咳嗽渐重，阵发性连咳，3～4声/次，有痰不易咳出，口吐泡沫，伴少许清涕，无明显喘息，无犬吠样咳嗽，无咳末鸡鸣样回声，昨至我院门诊，考虑“肺炎”，予注射用拉氧头孢0.25g，静滴，1天2次，抗感染治疗2天，患儿咳嗽加重。为求进一步治疗，门诊拟“肺炎”收住入院。入院后查体：体温37.2℃，心率 142次/分，呼吸频率 40次/分，血压 88/38mmHg，神志清，精神可，前囟平软，颜面部可见粟粒样小丘疹，面色口唇无发绀，可见点头样呼吸，无吸气性三凹征，咽稍红，浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音粗，可及少许干湿啰音，心音中，律齐，未闻及异常心脏杂音，腹软，隆，肝肋下1cm，质软，脾脏肋下未及，生理反射存在，血氧饱和度（SPO2）100%。否认咳嗽气喘史、药物过敏史、传染病史，否认输血史、重大疾病史和治疗史等。辅检：血常规+C反应蛋白（CRP），提示淋巴细胞百分比81%，其余正常。尿常规无明显异常。生化结果提示丙氨酸转氨酶（ALT）60U/L、门冬氨酸氨基转移酶（AST）73U/L、肌酸激酶-MB活性28U/L，降钙素原定量测定正常。痰液一般细菌涂片：革兰阳性（G+）球菌。痰液沙眼衣原体检测阴性。痰液人巨细胞病毒（HCMV）抗体检测：IgG1.6（增高），IgM 2.92（增高），提示 HCMV 感染。呼吸道病毒两项测定：腺病毒抗体测定IgG阳性。痰液肺炎支原体RNA测定：阴性。痰液解脲支原体DNA测定：阴性。胸片提示支气管肺炎。入院诊断：（1）急性支气管肺炎；（2）肝功能损害。

2 治疗经过及药物治疗方案

患儿入院后予以泵注利巴韦林注射液抗病毒治疗，吸入布地奈德混悬液、异丙托溴胺、特布他林雾化液雾吸抗炎平喘，哌拉西林他唑巴坦抗感染，复方甘草酸苷注射液（compound glycyrrhizin injection，CGI）护肝，患儿面部小丘疹，用炉甘石洗剂涂患处清凉止痒。入院第三天加用注射用乳糖酸红霉素联合哌拉西林他唑巴坦钠抗感染。入院第五天患儿病情好转，无明显喘息。入院第八天临床好转，血常规、CRP正常，肝功能好转，予以出院带药巩固治疗。药物治疗方案具体见表1。

3 药学监护

3.1 患儿抗菌药物药学监护

3.1.1 抗菌药物使用指征 患儿入院查体，咽稍红，可见点头样呼吸及吸气性三凹征，双肺呼吸音粗，可及少许干湿啰音。血常规+CRP结果提示淋巴细胞81%偏高，痰液一般细菌涂片检查找到G+球菌，胸片提示支气管肺炎，符合儿童社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的诊断[2-3]，考虑细菌感染。

3.1.2 抗菌药物选用 目前CAP的初始治疗均是经验性的，经验性选择抗菌药物要考虑能覆盖CAP最常见病原菌，根据指南，β内酰胺类是儿童CAP最常用的抗菌药物之一。哌拉西林他唑巴坦是由超广谱的β-内酰胺类抗生素（哌拉西林）和β-内酰胺酶抑制剂（他唑巴坦）组成的复方制剂，对大多数革兰性阳性菌（如金黄色葡萄糖球菌、肺炎链球菌等）、大多数革兰阴性菌（如克雷伯氏肺炎菌等）、需氧和厌氧菌具有广谱抗菌活性，其抗菌谱覆盖了大部分典型肺炎病原菌，且哌拉西林他唑巴坦主要由肾脏排泄，对肝脏损害较小。医师考虑到该患儿有肝损害，之前门诊已经使用过拉氧头孢，拉氧头孢对革兰氏阴性菌和厌氧菌具有强大的抗菌作用，但对革兰氏阳性菌作用略弱，故选用哌拉西林他唑巴坦作为CAP初始治疗较为合理。入院第三天患儿咳嗽好转，体温正常，晨起阵发性咳嗽剧烈，痉挛样咳，咳剧有吐奶。根据《儿童社区获得性肺炎指南（2013修订）》[2-3]：肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）不仅是学龄期和学龄前期儿童CAP常见病原菌，也可以发生在婴幼儿，近年来，也有婴儿期支原体肺炎的报道[4]，故不能排除该患儿有感染MP、衣原体的可能。哌拉西林他唑巴坦对大多数革兰阳性菌和阴性菌有效，但其抗菌谱未能覆盖肺炎支原体、肺炎衣原体。红霉素属于大环内脂类抗生素，对肺炎支原体、衣原体有抑制作用。临床药师建议加用红霉素联合哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗。患儿用药后病情好转，咳嗽较前减轻，无明显喘息，提示红霉素联合哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗有效，继续治疗4天，患儿无明显咳嗽，辅检，各项指标较正常，第八天予以带药出院巩固治疗。由于对于年龄＜6个月的CAP儿童，阿奇霉素的安全性和疗效尚未建立[5]，故临床药师未建议使用阿奇霉素而选用红霉素。

表1 1例儿童急性支气管肺炎合并肝功能损害患儿的药物治疗方案

3.1.3 抗菌药物剂量调整 根据《国家抗微生物指南》[6]，哌拉西林他唑巴坦主要经肾脏排泄，对肝受损的患者无需进行用药剂量调整。对于红霉素的剂量调整，参考肝功能不全药物剂量调整方法：当正常范围上限值（ULN）＜ALT/AST＜3ULN 时，可以减少药物剂量或加用护肝药，并进行密切监测；当ALT/AST＞3ULN时，则应停药[7]。根据检查结果，此患儿的ALT为 60U/L（ULN 为 40U/L），AST为 73U/L（ULN 为35U/L），ALT/AST值介于正常范围上限值的1～3倍，且已经使用复方甘草注射液护肝，故患儿的红霉素剂量无需调整，出院前复查肝功能，结果好转，说明红霉素并未对肝功能产生明显的影响。

3.2 患儿抗病毒药物的选择 患儿入院后，医师考虑患儿有病毒感染的可能，经验性使用抗病毒药利巴韦林注射液。利巴韦林属于合成的核苷类抗病毒药，文献[8]显示，美国FDA只有利巴韦林粉剂用于治疗婴幼儿严重呼吸道合胞病毒（RSV），且未确诊前不推荐使用本品；国内也有报道利巴韦林临床应用不良反应累及多系统。临床药师与医师沟通，建议停用利巴韦林，医师予以采纳。患儿入院后检查结果未提示有呼吸道合胞病毒，故停用利巴韦林合理。患儿检查结果提示人巨细胞病毒抗体IgM、IgG和DNA阳性，有肺炎合并肝功能损害，根据《儿童巨细胞病毒性疾病诊断与防治》[9]，儿童巨细胞病毒性疾病临床的诊断标准为：具备活动性感染的病毒学证据，临床上有HCMV性疾病相关表现，排除现症状的其他常见病因后可做出临床诊断。患儿就诊前并未做过相关病毒学检查，因此很难确认感染时间。IgM见于新近感染，一般持续时间不长。IgG在感染2周之后出现，可持续很长时间（甚至终生），仅表示以往感染过HCMV。检出HCMV-DNA，只能表明HCMV感染，不能区分产毒性或潜伏性感染，不能作为诊断与治疗的主要参考依据。该患儿临床缺乏典型表现，也无法排除其它疾病，故不符合巨细胞病毒感染的诊断，因此患儿不需要使用更昔洛韦进行抗病毒治疗。

3.3 患儿护肝药物监护 患儿入院后诊断肝功能损害，可能是病毒合并细菌感染引起的，且治疗过程中药物对肝脏也有损害。目前抗炎保肝药物还没有统一的分类标准，《肝脏炎症及其防治专家共识》将其分为抗炎类药物、肝细胞膜修复保护剂、解毒类药物、抗氧化类药物、利胆类药物，共五类。CGI属于抗炎类药物，通过对T细胞活化调节，对γ干扰素的诱导，对NK细胞的活化发挥免疫调节作用，并且CGI还能抑制肝细胞损伤，促进肝细胞升值，抑制病毒增殖，CGI对转氨酶、胆红素的改善都优于还原型谷胱甘肽[10]，且CGI对儿童肺炎合并肝功能损害疗效好，又安全[11]。因此药师建议CGI作为该患儿护肝药的首选，医师予以采纳。根据患儿的体表面积计算，CGI的剂量为10mL，输注过程注意输液速度，密切观察患儿体征。患儿出院前复查肝功能，明显好转。

3.4 抗炎平喘药物监护 患儿入院时双肺呼吸音粗，可及少许干湿啰音，有喘息，有痰不易咳出，临床医师选用吸入布地奈德混悬液、异丙托溴胺、特布他林雾化液雾化吸入，布地奈德是一种具有抗炎性的皮质类固醇药物，雾化吸入能减轻气道炎症反应，还有助于肺炎病原体的清除，异丙托溴胺是一种具有抗胆碱能的药物，与特布他林（β2-肾上腺素能受体激动药）合用能产生更强的支气管扩张作用，三种联用可以起到协同作用，起到强大的抗炎平喘作用[12]，减轻患儿的喘息。临床药师对家属进行用药宣教：雾化前30min尽量不要喂食，避免雾化过程中刺激引起呕吐；雾化最好在患儿安静的时候，避免烦躁时由于呼吸急促引起药物留在口咽部，雾化时可引起咽喉刺激、咳嗽，建议家属在患儿雾吸后用棉签清洗口腔，并立即清洗脸部，以尽量减少经皮肤吸收的药量。

3.5 对药物不良反应的监护 （1）抗菌药物普遍的不良反应为胃肠道反应，包括腹泻、便秘，提醒患儿家属观察患儿的大小便，如出现严重腹泻应适当使用活菌药物，服用活菌药物应与抗菌药物间隔至少2h使用。（2）哌拉西林、红霉素、GCI都有的不良反应为皮疹，应密切观察患儿皮肤变化情况，必要时停药。（3）复方甘草酸苷可引起假性醛固酮症，表现为低血钾，应监测电解质水平，预防低血钾症发生。（4）由于患儿使用了β2-肾上腺素能受体激动药，可引起心律失常，应监测患儿心律。

4 讨论

婴幼儿CAP通常是病毒和细菌混合感染引起的，经验性选用抗病毒药物时，不应选用利巴韦林。在合理使用抗菌药物时，依据CAP的可能病原、患儿年龄、之前抗菌药物使用情况、当地细菌流行病学资料，选择合适的抗菌药物。鉴于患儿存在肝损害的特殊性，临床药师在药物选择、药物剂量调整上为医生提供建议，在用药期间密切关注患者病情，做好药学监护，并对患者家属进行用药宣教，提高患儿用药依从性，使患儿能准确、安全的使用药物，最大限度降低药物带来的不良反应。