左氧氟沙星注射液致不良反应的影响因素分析

孙凌燕

(南京医科大学第二附属医院药剂科，南京 210011)

左氧氟沙星(levofloxacin)广泛应用于各种敏感菌引起的中度和重度感染[1]。随着左氧氟沙星注射液的临床应用，其药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)的发生也不断增加[2]。为促进临床合理用药、提高用药安全性，本研究回顾性分析左氧氟沙星注射液治疗患者的临床资料，并对引起ADR的药物因素进行探讨。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2012～2016年在我院经左氧氟沙星注射液治疗的患者2 218例，所有患者均具有临床病例资料和处方资料。其中男性1 135例，女性1 083例；年龄17～83岁，平均55.64±12.73岁。

1.2入选标准 用药原因、治疗过程记录完整；给药途径为局部、口服或静脉注射；给药剂量明确；药物过敏史、合并用药记录完整；符合不良反应临床表现；签署知情同意书。

1.3排除标准 疾病诊断不明确；用药原因、用药剂量不确定患者；药物过敏史、合并用药记录不完整者；不良反应发生时间记录不详者；不良反应临床表现无详细记录者。

1.4研究方法 收集患者相关信息，包含是否发生ADR、ADR类型与表现、患者的年龄、性别、过敏情况(过敏史有无及过敏药物种类)、用药剂量(日剂量包括200，300，400 和600 mg，以400 mg作为划分界限)、疗程(以5 d作为划分界限)、合并用药情况(有无合并用药及合并用药种类)。ADR的因果判定根据《药品不良反应报告和监测管理办法》[3]，结果判定为ADR与药品的关系包括肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和无关5类，以前3类统计ADR的发生率。

1.5统计学方法 采用Stata 12.1统计学软件进行数据分析，采用χ2检验进行单因素分析，筛选危险因素，然后进一步应用多因素Logistic回归分析危险因素。采用双侧检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1ADR发生率 2 218例使用左氧氟沙星注射液的患者中，发生ADR共计62例，ADR发生率为2.80%。

2.2ADR累及器官(系统)及临床症状 见表1。

表1ADR累及器官(系统)及临床症状

Tab.1 Distribution of organs (systems) and clinical symptoms with ADR

累及器官(系统)临床症状例数(%)消化系统恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等28(1.26)皮肤及附件皮疹、瘙痒等17(0.77)神经系统头晕、头痛、失眠、烦躁等12(0.54)其他类型发热、静脉炎、低血糖5(0.23)合计62(2.80)

2.3ADR与各因素之间单因素分析χ2检验结果显示，ADR与年龄、给药途径、过敏史、用药剂量、疗程以及是否合并用药有关(P<0.05)，与性别无关(P>0.05)。见表2。

表2ADR与各因素之间的单因素分析

Tab.2 The single factor analysis of relationship between ADR and various factors

相关因素例数ADR例数(%)P年龄/岁0.002 ≤6085612(1.40) >601 36250(3.67)性别0.399 男1 13535(3.08) 女1 08327(2.49)给药途径0.001 局部3365(1.49) 口服87915(1.71) 静脉1 00342(4.19)过敏史0.000 无1 35622(1.62) 有86240(4.64)合并用药0.001 无1 29223(1.78) 有92639(4.21)疗程/d0.006 ≤51 65637(2.23) >556225(4.45)剂量/mg0.000 <4001 43427(1.88) ≥40078435(4.46)

2.4ADR与相关因素之间的趋势分析 依次探讨ADR与过敏药物种类(0，1，2和≥3)、合并用药种类(0，1，2和≥3)之间的趋势关系，结果发现，ADR发生率有随着过敏药物种类、合并用药种类的增加而升高的趋势(趋势检验P<0.05)，见表3。

表3ADR与相关因素之间的趋势分析

Tab.3 Trend analysis of relationship between ADR and related factors

相关因素观察人数ADR例数(%)P*过敏药物<0.05 01 35622(1.62) 142512(2.82) 226912(4.46) ≥316816(9.52)合并用药<0.05 01 29223(1.78) 173825(3.39) 21196(5.04) ≥3698(11.59)

注：*为趋势χ2检验结果。

2.5ADR与各因素之间关系的多因素分析 以ADR发生与否作为因变量(发生：1，未发生：0)，上述单因素分析有差异变量作为自变量，建立多因素Logistic回归模型，设置各自变量为年龄(>60岁：1，≤60岁：0)、给药途径(静脉：1，其他：0)、过敏史(有：1，无：0)、用药剂量(≥400∶1，<400∶0)、疗程(>5 d∶1，≤5 d∶0)、合并用药(有：1，无：0)。结果显示，ADR的独立危险因素包括年龄、给药途径、过敏史、用药剂量、疗程及合并用药。见表4。

表4ADR与各因素之间关系的多因素Logistic回归分析

Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of relationship between ADR and various factors

危险因素OR95%CIZP年龄1.5831.348～1.7627.3290.012给药途径1.6511.459～1.9659.5410.002过敏史2.1571.798～2.68415.6270.000用药剂量1.8271.572～2.10612.7250.000疗程1.7361.521～2.03710.6280.001合并用药1.7151.492～1.9819.9610.002

3 讨论

左氧氟沙星有近20年的临床应用史，当前仍作为临床最重要的喹诺酮类抗菌药物使用[4-5]，国家监测网显示左氧氟沙星的ADR报告病例始终位居前几位[6]。根据湖北康源药业有限公司和海南国瑞堂制药有限公司2个厂家说明书，左氧氟沙星注射液ADR发生率为0.1%～5%[7]。研究结果显示，左氧氟沙星注射液的ADR为2.80%，与上述说明书及国内同期研究[8-11]一致。本研究ADR主要表现为消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘；皮肤：皮疹、瘙痒等；神经系统：头晕、头痛、失眠、烦躁等及其他类型，其中消化系统、皮肤ADR所占比例较大，与既往报道[12-16]较为一致，但既往报道中多以皮肤ADR最多，而本研究中以消化系统最多，可能与ADR总例数有限有关。

本研究结果表明，左氧氟沙星注射液的ADR相关危险因素有年龄、过敏史、用药剂量、给药途径、疗程及联合用药，总体可概括为患者因素和治疗因素。年龄是公认为ADR的独立危险因素，这是因为老年人群属于药动学特殊群体，容易导致药物在体内蓄积[17]，引起血药质量浓度增高而出现ADR。据报道，患者有过敏反应病史，其发生药物过敏反应的机会较无病史者高4～10倍，属于发生药物过敏反应的高危者。研究显示，既往过敏史是左氧氟沙星发生ADR的危险因素，且ADR发生率有随着过敏药物种类的增加而升高的趋势，表明有既往过敏史的患者为左氧氟沙星ADR高危人群且该风险有递增趋势，在临床治疗用药时要多加关注。

治疗因素方面，主要涉及药物的剂量、疗程、合并用药情况及给药途径。左氧氟沙星注射液临床日剂量一般分为200，300，400和600 mg，结果显示，≥400 mg的ADR发生率为4.46%，显著高于<400 mg的发生率(1.88%)。用药疗程长(>5 d)也是ADR发生的重要原因，结果显示，用药疗程>5 d的ADR发生率为4.45%，明显高于≤5 d的2.23%。合并用药可加重ADR风险，结果显示，合并用药患者的ADR发生率为4.21%，而非合并用药患者仅为1.78%，且ADR发生率有随着合并用药种类的增加而升高的趋势，与梁雁等[18]的研究一致。联合用药情况可能存在药物配伍禁忌、同类作用机制的药物剂量叠加等问题。静脉给药的ADR发生率为4.19%，高于局部及口服。研究表明[19]，左氧氟沙星口服的生物利用度接近100%，无论口服或静脉滴注，组织和体液内药物浓度与血浆相同。因此，建议临床医生从患者用药安全角度选择给药方式，遵信WHO提倡的“能口服的不肌注，能肌注的不静脉”原则，充分考虑患者的年龄、体质、用药史等因素，尽量避免静脉给药，从而避免或降低ADR的发生[20]。

综上所述，左氧氟沙星注射液在临床上的ADR程度相对较轻，但涉及范围较广，并与多种因素有关。临床医生在开具处方时，应综合评价患者病情，充分结合相关危险因素情况，选择合理的用药方案，达到尽量降低ADR发生的目的。本研究尚存在不足，如只选取1个医院病例数据，在今后研究中将考虑采用多中心研究方法并制定科学系统的ADR监测方案，以便更加科学地评价左氧氟沙星注射液ADR发生的因素，指导临床优化用药方案。