银甲散联合甲巯咪唑对甲状腺功能亢进性肝损伤的疗效

余 艳，戴芳芳

(1.南京中医药大学，南京 210023；2.江苏省中医院内分泌科，南京 210023)

甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)简称甲亢，是因为患者体内甲状腺激素合成过多，从而造成机体交感神经兴奋和代谢亢进，引起心悸、烦躁、震颤、多汗、眼凸、多食及体质量减轻等临床体征[1]。甲亢可累及消化、心血管及神经系统等多个器官，当累及肝脏时，可引起肝肿大、肝功能异常、黄疸，甚至肝硬化等，统称为甲亢性肝损害[2]。目前临床上治疗甲亢首选甲巯咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)等抗甲状腺药物(ATD)，二者均可显著改善甲亢症状，但都能够引发肝损伤[3]。笔者对甲亢性肝损伤患者使用银甲散联合甲巯咪唑进行治疗，观察其对甲亢性肝损伤患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 所有病例均来自2013年5月～2017年4月在江苏省中医院内分泌科就诊的甲亢性肝损伤患者，按照就诊先后顺序随机将患者分为对照组和观察组。对照组60例，其中男25例，女35例，年龄18～67岁，平均38.2±7.1岁，平均病程3.8±3.6年。观察组60例，其中男27例，女33例；年龄19～69 岁，平均39.3±5.9岁，平均病程4.0±3.8年。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准 符合《内科学》有关甲状腺功能亢进的诊断标准[4]，符合《中药新药临床研究指导原则》中关于甲状腺机能进症的诊断标准[5-6]。肝功能损伤评判标准[5]：①丙氨酸氨基转移酶(ALT)或(和)天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高；②碱性磷酸酶(ALP)升高；③γ-谷氨酰氨基转移酶(γ-GT)升高；④总胆红素(TBIL)/直接胆红素(DBIL)升高；⑤总蛋白/白蛋白比值下降(<1.15)。

1.3排除标准 其他病因引起的肝功能异常因素，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪肝和酒精性肝炎等；合并严重的心脏衰竭、肾脏衰竭、呼吸系统衰竭或造血系统功能障碍者；妊娠或哺乳期女性；罹患精神类疾病患者；不愿参加或无法配合随访的患者[7]。

1.4方法 对照组：口服多烯磷脂酰228 mg，每日1次[赛诺菲(北京) 制药有限公司，批号5JD177]，口服甲巯咪唑片，1次10 mg，每日3次(德国默克公司，批号197585)，待患者甲状腺激素分泌水平正常或接近正常时可酌情减量服药，直至减到药物最小维持量10 mg，每日1次，连续治疗12周。观察组：在对照组治疗基础上加用中药协定方银甲散，方药组成：金银花，夏枯草，浙贝母，茯苓，山慈菇，连翘，薏苡仁，天花粉，雷公藤，猪苓，泽泻，黄连等(均为单方颗粒剂)。每日1剂，连续治疗12周。

1.5观察指标 (1)甲状腺激素及相关抗体：采用E170型电化学发光免疫分析系统(罗氏公司)测定游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)表达水平；(2)肝功能：采用OLYMPUS AU2700全自动血生化仪(贝克曼公司)测定ALT、AST、ALP升高、γ-GT和TBIL表达水平；(3)基础代谢率(BMR)：采用盖尔法(GafeS法)和里得法(Reads法)测量BMR(取平均值)；(4)临床症状积分[8]:对于心悸、烦躁、震颤、多汗和多食症状进行评分，无症状为0分；轻度为1分；中度为2分；重度为3分。

1.6临床疗效标准 (1)显效：临床症状、体征消失，肝功能及甲状腺功能恢复正常；(2) 有效：临床症状、体征明显好转，肝功能及甲状腺功能改善幅度>50%；(3)无效：临床症状和体征无变化，肝功能及甲状腺功能改善幅度≤50%。显效+有效为总有效率。

2 结果

2.12组临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率为90.00%，高于对照组总有效率68.33%，2组间差异具有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表12组临床疗效比较

Tab.1 Comparison of the treatment efficacy between the 2 groups (n=60)

2.22组患者治疗前后基础代谢率的比较 治疗后，2组患者BMR均显著降低(P<0.001)，且观察组患者改善程度高于治疗组患者(P<0.001)。见图1。

图12组患者基础代谢率比较

Fig.1 Comparison of the BMR between the 2 groups

2.32组患者治疗前后甲状腺激素及相关抗体水平比较 治疗后，2组患者血清FT3、FT4、TGAb和TPOAb 表达水平均显著降低，TSH 表达水平显著升高(P<0.001)，且观察组患者的改善程度优于对照组(P<0.001)。见表2。

2.42组患者治疗前后肝功能的比较 治疗后，2组患者血清ALT、AST、TBIL和ALP均显著下降(P<0.001)，且观察组患者血清ALT、AST、TBIL和ALP水平下降程度优于对照组(P<0.001)，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者血清γ-GT较治疗前也明显下降(P<0.05)，但观察组患者血清γ-GT水平无明显改善(P>0.05)。见表3。

表22组患者甲状腺激素及相关抗体水平比较

组别时间FT3水平/nmol·L-1FT4水平/nmol·L-1TSH水平/mU·L-1TGAb水平/U·mL-1TPOAb水平/U·mL-1对照组治疗前18.42±4.8248.56±8.770.15±0.04108.69±19.54126.73±32.64治疗后9.37±3.4423.28±5.090.97±0.2854.68±14.6358.95±13.26t11.83819.31122.45717.13914.902P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001观察组治疗前18.93±5.0750.27±9.540.17±0.05105.80±18.64123.65±36.75治疗后4.38±1.42*15.27±3.66*1.42±0.43*27.69±10.04*31.27±9.86*t21.40626.52322.36728.57718.806P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：治疗后与对照组比较*P<0.05。

表32组患者肝功能比较

组别时间ALT水平/U·L-1AST水平/U·L-1TBIL水平/μmol·L-1ALP水平/U·L-1γ-GT水平/U·L-1对照组治疗前92.46±34.5879.62±27.5424.66±13.47133.05±45.7959.31±30.70治疗后53.19±19.3651.25±17.4416.07±8.7258.43±26.9157.83±32.68t7.6756.7414.41710.8830.256P<0.001<0.001<0.001<0.0010.799观察组治疗前89.91±29.3378.53±30.2123.59±14.28129.35±39.1757.28±32.53治疗后31.04±14.26*28.74±13.58*10.39±5.48*34.55±18.74*45.31±24.67*t13.98211.6446.68516.9112.271P<0.001<0.001<0.001<0.0010.025

注：治疗后与对照组比较*P<0.05。

2.52组患者症状积分的比较 治疗后，2组患者心悸、烦躁、震颤、多汗和多食症状积分均显著降低(P<0.001)，且观察组患者各项积分均明显低于对照组患者，差异具有统计学意义(P<0.001)。见表4。

表42组患者临床症状积分的比较

注：治疗后与对照组比较*P<0.05。

3 讨论

甲亢患者发生肝损害的概率非常高，研究表明，甲亢患者肝损害的发生率高达37.9%[9]。祖国医学中的“瘿病”合并“胁痛”、“黄疸”等与“甲亢合并肝脏损伤”病的临床表现及发病特点相似[10]。中医认为本病属本虚标实、虚实夹杂之证，气阴两虚是该病的发病基础，淤血、痰浊、湿热为该病的主要症状，且贯穿疾病始终[11]。祖国医学治疗该病时以益气养阴为本，清热化痰、调肝活血以治标，注重标本兼治[12-13]。银甲散从热、痰、瘀入手，方中金银花为君药，有清热解毒、祛上焦头面热毒之功效；黄连、连翘清心泻火，白芍泻肝敛阴，夏枯草、天花粉清泄肝火，以正本清源，为臣药；泽泻、茯苓、猪苓、生薏苡仁淡渗利湿、健脾化痰，使邪有出路，浙贝母、雷公藤、皂角刺、山慈菇化痰软坚、解毒散结，为佐药；甘草调和诸药，为使药。诸药相和，共奏化痰软坚、清热解毒之功，真正做到标本兼治、扶正兼以祛邪[14-15]，肝损症状明显者，临床多加用茵陈、虎杖、垂盆草等利胆化湿退黄药。现代药理学研究表明，金银花中的三萜皂苷对小鼠的肝脏损伤具有较好的保护作用[16]。夏枯草提取物可通过上调基因转录水平而增强小鼠的细胞免疫功能[17]。连翘的化学成分主要是天然醇、木质素、黄酮、五环三萜和生物碱等，其具有抗菌、抗肿瘤、抗炎、保肝等活性[18]。虎杖具有改善微循环、抗氧化和增加胆汁分泌等作用，虎杖水提液可增加大鼠胆汁分泌量，降低CCl4模型小鼠血清ALT和AST含量，从而发挥利胆保肝作用[19]。

本次研究表明，使用银甲散联合甲巯咪唑治疗甲亢合并肝损伤患者，具有良好的疗效，观察组临床治疗有效率明显优于对照组，且基础代谢率显著降低，与王娟[20]研究报道一致；2组患者治疗12 周后FT3、FT4、TGAb和TPOAb水平均明显降低，TSH水平均明显升高，且观察组各指标改善情况均显著优于对照组，说明银甲散有助于改善甲亢患者甲状腺功能、减少自身免疫抗体产生的作用，这与席红涛[21]的研究相一致；2组治疗后ALT、AST、TBIL和ALP水平均明显降低，观察组患者血清γ-GT较治疗前也明显下降，且观察组治疗后ALT、AST、ALP、TBIL 和γ-GT水平均明显低于对照组，说明银甲散有助于改善患者肝功能，减少并发症的发生。此外，2组患者心悸、烦躁、震颤、多汗和多食症状积分均显著降低，且观察组患者各项积分均明显低于对照组患者，说明银甲散具有改善患者弥漫性甲状腺毒血症的症状，可提高患者生活质量。

综上所述，采用银甲散联合甲巯咪唑治疗甲亢合并肝损伤患者疗效显著，能有效提高临床有效率，促进患者甲状腺功能恢复，有利于改善肝功能，减少毒血症症状，提高患者生活质量，值得临床广泛推广。