阿德福韦酯致低磷骨软化症4例及文献分析

尚 敬，贾海燕，于 璐，李全忠，袁慧娟

(河南省人民医院内分泌科，郑州 450003)

阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil，ADV) 是一种单磷酸腺苷核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，从而抑制乙肝病毒DNA多聚酶或逆转录酶活性，有效抑制乙肝病毒复制。2002年美国FDA批准用于治疗成人慢性乙肝，现广泛用于慢性乙型肝炎的治疗[1-2]。近年来，国内外有关ADV引起肾小管损害继发低磷软骨症的报道日益增多[3-5]，现报道我院4例ADV导致的低磷骨软化症患者，并对其临床特点、诊疗措施和随访情况进行总结，结合国内外相关文献资料分析，提醒临床予以重视。

1 临床资料

2012～2015年，在河南省人民医院确诊为ADV导致的低磷骨软化症患者4例，3名男性，1名女性，均为汉族，平均年龄53.5±10.9岁，一般情况见表1。每个病例均曾在2家以上的医院、不同科室就诊，未诊断明确。其中病例1和病例3均由疼痛科转入内分泌科确诊，病例2和病例4均由感染科转入内分泌科确诊。

表1患者一般情况

Tab.1 The general conditions of the patients

病例性别年龄/岁乙肝病程/年服ADV时间/年服ADV日剂量/mg 疼痛病程/年曾就诊科室1男68128102骨科,风湿科,疼痛科2男4596102风湿科,骨科,康复科 3男45117101.5风湿科,骨科,疼痛科4女56185101骨科,血液科,风湿科

2 方法

回顾分析4例患者入院时的临床表现、实验室检查、影像学检查及治疗后随访情况。

3 结果

3.1临床表现 4例患者均表现为慢性全身骨痛，平均服用ADV 4.8±1.0年后出现骨痛症状，疼痛逐步加重，其疼痛特点见表2。

表2患者疼痛的特点

Tab.2 The characteristics of the pain of the patients

病例首发疼痛部位疼痛部位活动受限胸廓挤压痛4字实验盆骨挤压痛脊柱叩击痛1足踝双足,腰疼,肋骨无+--±2胸肋骨腹股沟区,双下肢双下肢无力,行走困难,鸭步+++-3胸肋骨双足,双肩无+-±±4下肢腰疼行走困难±+±+

注：+表示明显疼痛感；-表示无疼痛感；±表示可疑疼痛。

3.2实验室检查 表2归纳了临床上常规的血电解质、血ALP及尿常规结果。共同特点是：低磷血症，尿蛋白阳性及尿糖阳性(均行OGTT已排除糖尿病)。其中3例血肌酐轻度增高，但eGFR显示所有患者均存在轻度肾功能不全，2例合并肾小管酸中毒，1例患者存在低钾血症。所有患者血沉、免疫球蛋白及补体、抗ENA抗体和ANA谱、抗核抗体、类风湿因子、免疫固定电泳检查均无异常(鉴于检验项目较多，有些实验室检查如骨代谢指标未列出)。见表3。

表3实验室检查结果

Tab.3 Results of laboratory examination

病例K/mmol·L-1Cl/mmol·L-1P/mmol·L-1Cr/mmol·L-1eGFR/mL·min -1ALP/U·L-1血pH值尿蛋白尿糖14.21050.5810759.61207.39++++24.11030.4411460.33857.33+++++33.41070.2810864.11427.32+++++43.91050.586778.91917.38+++

注：正常参考值范围：血钾3.5～5.3 mmol·L-1，血氯99～110 mmol·L-1，血磷0.96～1.62 mmol·L-1，血肌酐(Cr)44～104 mmol·L-1，eGFR ≥90 mL·min-1×1.73 m2(MDRD简化公式计算)，碱性磷酸酶(ALP)45～125 U·L-1，血pH值7.35～7.45，尿蛋白阴性，尿糖阴性。+表示阳性；++表示中度阳性；+++表示强阳性。

3.3骨骼影像学特点 4例患者的骨骼X线片可见到骨小梁稀疏，经仔细阅片，未发现明显畸形、骨折和假骨折线；所有患者均做过全身骨骼ECT扫描，回报多处摄取增高性放射灶，其中病例3和病例4报告不排除多发性骨髓瘤。病例4行PET-CT和骨髓穿刺术回报无特殊异常。所有患者用双能X线查全身骨密度，腰椎骨密度T值为-1.0～-3.4，股骨颈骨密度T值为-1.0～-3.7，其中病例3报骨量减少，其他均报告骨质疏松。

3.4治疗方案及随访情况 患者一旦确诊后，即停用阿德福韦酯，请感染科会诊调整乙肝抗病毒方案。嘱患者高磷饮食，给予骨化三醇0.25 μg，每日1次，钙尔奇D片 0.6 g，每日1次，并嘱托于第3和6个月复诊，主要复查上述生化指标。

病例1，2和4随访情况：在治疗后3～5周时症状开始明显缓解，3～5个月时骨骼疼痛完全消失，在3个月时复查血磷明显上升，血肌酐、尿糖、尿蛋白全部恢复正常，在6个月左右这3例患者除ALP外全部生化指标恢复正常。

病例3随访情况见表4。治疗4周后症状开始缓解，6个月后疼痛症状完全消失；2年内多次门诊复诊，血磷逐步提高，复查血磷在0.31～0.90 mmol·L-1波动，血肌酐在117～124 μmol·L-1波动，尿蛋白±至+++，尿糖-至+，胱抑素水平持续增高，提示该患者肾功能未能完全恢复，肾脏损害呈现逐步进展。骨密度逐步提高。

表4病例3出院后定期复诊情况

Tab.4 Regular follow-ups after discharge of case 3

随访时间P/mmol·L-1Cr/mmol·L-1胱抑素ALP/U·L-1尿糖尿蛋白腰椎骨密度T值髋部骨密度T值00.281081.2142+++++-1.0-1.02周0.311061.3未查未查未查未查未查1月0.601171.3未查阴性++未查未查4月0.671221.0165阴性++-0.2-0.76月未查未查未查未查阴性++未查未查9月0.901221.3129阴性++未查未查12月0.821241.2145阴性+1.9-0.316月0.721241.4136阴性±未查未查23月0.701081.2142++3.20.3

注：±表示弱阳性；+表示阳性；++表示中度阳性；+++表示强阳性。

4 讨论

本文中4例患者均有乙型病毒性肝炎病史，平均服用ADV 4.8年后发病，均以进行性弥漫性全身骨骼疼痛为主要临床表现，影像学检查无特异性表现能够提示骨软化症。实验室检查比较特异性的特点为严重的低磷血症，伴轻度肾功能不全(表现为血肌酐轻度增高)、蛋白尿、肾性糖尿，骨形成活跃(血ALP增高)，部分患者有肾小管酸中毒(低血钾合并酸血症)，考虑存在范可尼综合征。经诊断为ADV导致的低磷骨软化症后停用ADV，3～6周后疼痛症状开始明显缓解，3～6个月后疼痛症状完全消失，同时患者低磷血症、范可尼综合征逐步恢复正常。

骨软化症是一种新形成的骨基质不能正常矿化的代谢性骨骼疾病[6]，起病隐匿，表现为非特异性全身多处骨骼疼痛，无固定压痛点，负重后加重，轻微损伤可引起骨折，严重者可出现长骨畸形、胸廓和骨盆畸形、驼背；X线摄片显示普遍性骨密度降低、畸形(椎体双凹变形、妇女骨盆呈三角形等)和假骨折线(Looser线)，其中以特征性骨畸形和Looser线诊断意义较大，骨密度检测提示普遍性骨密度降低[6]。骨软化症早期的疼痛缺乏特异性表现，不易与各种局部及全身疼痛性疾病相鉴别。与文献[7-8]报道相似，本文中4例骨软化症患者多次被误诊，辗转于多个临床科室，治疗效果欠佳，曾被疑诊为关节炎、原发性骨质疏松症、腰间盘突出、骶髂关节炎、多发性骨髓瘤等疾病，有些患者甚至经过错误的方案治疗，临床上应予以重视。

引起成人低磷骨软化症的原因较多[6]，包括各种原因导致的磷代谢紊乱，常见的有肾小管酸中毒、范可尼综合征，临床上需要细致鉴别。本文4例患者均为成人，可直接排除儿童起病的遗传性范可尼综合征。继发性范可尼综合征可继发于某些药物如ADV、庆大霉素、环磷酰胺以及铅镉等重金属中毒，询问病史可有提示。肿瘤性骨软化症临床也不罕见[8]，某些间叶组织来源的良性肿瘤过度释放成纤维因子23(fibroblast growth factor，FGF-23)，抑制肾小管对磷的重吸收导致低磷血症，其确诊有赖于生长抑素受体显像找到瘤体[9]。此外，由于骨软化症与原发性骨质疏松症有着相似的骨骼疼痛特点，均有骨密度降低、易于骨折，存在误诊乃至误治的现象[10]，需要鉴别，除了骨密度减少外，诊断原发性骨质疏松要求血钙磷通常在正常范围内，而骨软化症通常有血钙磷异常。本文中的患者考虑ADV导致的继发性范可尼综合征，继而导致低磷血症诱发骨软化症。

ADV是一种抑制乙肝病毒DNA复制的单磷酸腺苷无环核苷类似物，广泛应用于治疗乙型肝炎，在上市之初，欧美国家研究发现大剂量应用可导致肾小管损害，小剂量可以安全应用于临床[11]。近年来，越来越多来自于韩国[3，12]、中国[7，13-14]、日本[4，15-16]等亚裔国家的病案报道提示小剂量ADV也具有肾毒性，导致低磷血症，Tanaka M等[4]回顾了日本292例长期口服小剂量ADV的患者，治疗中位数时间达64个月，发现9.6%的患者出现肾功能不全，27.1%的患者出现低磷血症，随着治疗时间延长、发病率逐步增高，其中3人最终患骨软化症，多元回归分析显示，低磷血症与年龄、性别和基础血磷状态有关。上述文献绝大多数病例报道来自亚裔国家，提示ADV导致的低磷骨软化症与种族密切相关。目前认为发病机制[17]可能是ADV蓄积在近曲肾小管上皮细胞中，抑制细胞内线粒体DNA合成，细胞氧化色素酶缺乏，导致线粒体功能障碍，肾小管上皮细胞肿胀、变形，致近曲肾小管的重吸收功能障碍，小管液内的磷、葡萄糖、氨基酸、钙离子、尿酸、碳酸氢根离子、钾离子等排泄过多，致继发性范可尼综合征，长期导致低磷骨软化症。因此，虽然绝大多数患者使用小剂量ADV安全性良好，但多项研究[4，13]均建议在服用ADV治疗过程中，需要密切监测血磷及肾功能。2014年12月10日，国家食品药品监督管理局发布了《药品不良反应信息通报》，提示关注阿德福韦酯致低磷血症及骨软化的风险。

对于该病的治疗，国外研究显示，ADV导致的肾损害和骨软化症是可逆的[18]，一项针对艾滋病的研究显示[19]，大剂量服用ADV(120 mg·日-1)48周后，50%的患者发生肾损害和低磷血症，停用ADV后加用中性磷口服液，血磷逐步恢复正常，24周后97%的患者血磷及肾功能恢复正常。国内多例临床报道[7]显示，患者停用ADV后同时给予补充中性磷制剂，随访血磷1～2.5个月后恢复正常，血肌酐逐步恢复，3～6个月后全身骨骼疼痛症状逐步缓解至症状完全消失。本病例中，由于缺乏医用中性磷制剂，患者停用ADV后仅给予高磷饮食，加用钙剂、骨化三醇治疗，所有患者的血磷在3个月内也逐步恢复，4～6周后疼痛症状得到明显缓解，提示治疗补充中性磷溶液并非必须，停用ADV是治疗的关键，在缺乏中性磷溶液治疗情况下也可恢复，但恢复时间可能稍延后。

值得注意的是，与既往文献随访结果不同[13，20]，本研究中4例患者均有轻度肾功能不全(3例经治疗后肾功能不全在3个月内恢复到正常)，1例经过长达2年的持续回访其低磷血症和肾功能不全并未完全缓解，呈慢性进展状态，提示ADV导致肾小管损伤的恢复并非完全可逆，部分患者需要定期去肾内科复诊观察治疗，早诊断是关键。

综上所述，临床上遇到慢性全身多处骨骼无固定部位疼痛的患者，生化检查有低磷血症、肾功能不全、肾性糖尿，结合有乙肝服用阿德福韦酯病史，可疑诊ADV导致的低磷骨软化症，若有典型的骨骼畸形和X线特征性表现，诊断把握性更大，停用ADV后4周左右症状开始缓解、血磷上升，可确诊该病。临床医生应该掌握其诊疗措施。